因為通訊被阻斷，事情發生後三四天，毛澤東才得到確實訊息。他先收到的是劉少奇在一月九日發來的兩封電報，一封電報說“我江南遵令北移被阻，戰況激烈，請向國民黨嚴重交涉”（50）；另一封電報報告：項英、袁國平等“在緊急關頭已離開部隊，提議中央明令撤項職，並令小姚（饒漱石）在政治上負責，葉（挺）在軍事上負責，以挽危局”。（51）十日，毛澤東才收到葉、饒緊急求救電和在突圍不成後又回到部隊的項英自請處分的電報。他立即決定，由葉挺、饒漱石指揮新四軍，克服困難，繼續執行北移任務。並要劉少奇、陳毅“就近隨時去電幫助他們並加鼓勵，惟項英撤職一點暫不必提”。（52）一月十二日，中共中央召開政治局會議，透過了毛澤東起草的指示電：“中央決定一切軍事、政治行動均由葉軍長、饒漱石二人負總責，一切行動決心由葉軍長下，項英同志隨軍行動北上。”
新四軍軍部的命運緊緊牽動著毛澤東的心。他反覆考慮著如何把他們從危難中解救出來。一月十四日，他在致周恩來、葉劍英的電報中指出：這“是救死問題，如不停止進攻，即將全軍覆滅。請立即要蔣下令停戰撤圍”（53）。出於這種焦急不安的心情，中共中央決定“在政治上軍事上迅即準備作全面大反攻，救援新四軍，粉碎反共高潮”。（54）中央指出，如皖南部隊被蔣介石消滅，我應堅決、徹底、乾淨、全部消滅韓德勤、沈鴻烈部，徹底解決華中問題。
由於力量過於懸殊，皖南新四軍在奮戰七天七夜後，終於因彈盡糧絕而失敗。奉命同國民黨軍隊談判的軍長葉挺被扣；項英、袁國平、周子昆等遇難。一月十五日，中共中央召開政治局會議，檢討新四軍失敗的原因，毛澤東指出：從我們自己方面來說，首先是由於項英、袁國平等沒有反磨擦的思想準備，其次是指揮上的錯誤。他提出：袁、項的錯誤須立即宣佈，如何處置交七大解決。會議透過了毛澤東起草的《中央關於項袁錯誤的決定》。在這次會上毛澤東提出：我們要實行全國的政治反攻，像我們前次反對第一次反共高潮時一樣非常強硬的態度，只有不怕決裂，才能打退國民黨的進攻。他又說：左派主張我們馬上與國民黨大打起來，我們也不能實行這種政策。（55）
一月十七日，蔣介石釋出取消新四軍的命令，把葉挺交付軍事法庭審判，將反共高潮推到頂點。國共關係已處於異常緊張的狀態。這時，毛澤東反而更加冷靜。他接受了劉少奇的建議，提出“在政治上取猛烈攻勢，而在軍事上暫時還只能取守勢”。（56）
一月二十日，中共中央召開政治局會議，討論對付時局的辦法。毛澤東指出，要挽救時局，實現好轉，必須由國民黨當局取消一月十七日的命令。會議決定：成立中央軍委主席團，由毛澤東、朱德、彭德懷、周恩來、王稼祥組成，軍委實際工作由主席團辦理。駐國民黨統治區的各辦事處實行撤退。
當天，根據政治局會議決定，在延安釋出了毛澤東為中共中央革命軍事委員會起草的重建新四軍軍部的命令，任命陳毅為新四軍代理軍長，張雲逸為副軍長，劉少奇為政治委員，賴傳珠為參謀長，鄧子恢為政治部主任。隨後，新四軍軍部在蘇北鹽城成立，整編全軍為七個師和七個獨立旅，共九萬多人，在大江南北堅持敵後抗戰。
同時，也根據政治局會議的決定，毛澤東以中共中央革命軍事委員會發言人的身分對新華社記者發表關於皖南事變的談話。他指出：“此次皖南反共事變，醞釀已久。目前的發展，不過是全國性突然事變的開端而已。”“特別是一月十七日的命令，包含著嚴重的政治意義。因為發令者敢於公開發此反革命命令，冒天下之大不韙，必已具有全面破裂和徹底投降的決心。”他說：“目前全國人民的緊急任務，在於以最大的警惕性，注視事變的發展，準備著對付任何黑暗的反動局面，絕對不能粗心大意。”
那麼，事情是不是已經到了非決裂不可的地步呢？毛澤東提出瞭解決皖南事變的十二條辦法：第一、懸崖勒馬，停止挑釁；第二、取消一月十七日的反動命令，並宣佈自己是完全錯了；第三、懲辦皖南事變的禍首何應欽、顧祝同、上官雲相三人；第四、恢復葉挺自由，繼續充當新四軍軍長；第五、交還皖南新四軍全部人槍；第六、撫卹皖南新四軍全部傷亡將士；第七、撤退華中的“剿共”軍；第八、平毀西北的封鎖線；第九、釋放全國一切被捕的愛國政治犯；第十、廢止一黨專政，實行民主政治；第十一、實行三民主義，服從《總理遺囑》；第十二、逮捕各親日派首領，交付國法審判。