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黃克誠兼任了軍區司令員和軍政委員會書記，開始領導冀魯豫邊區的抗日武裝鬥爭。
冀魯豫邊地區，位於河北、山東、河南三省交界處，東臨南陽湖，西至平漢路，北起漳河，南達隴海路，共有二十餘縣。
這裡地處一望無際的大平原，黃河自西南斜穿東北，人口稠密，交通便利，是連線太行、魯西、華中抗日根據地的交通中樞，具有極為重要的戰略地位，是八路軍、國民黨頑軍、日軍爭奪的要地。
二縱隊來到這裡以前，楊得志曾率三四四旅一部先行進入這一地區，組建了冀魯豫支隊，建立抗日根據地，取得了一定成績。
就在這時，國民黨石友三部不斷製造磨擦，積極反共，雖然連遭八路軍打擊，仍然集結主力於東明、荷澤一線，企圖隔斷八路軍魯西南與黃河以北根據地的聯絡。
鑑於這種情況，黃克誠、楊得志經過商討，決定以三個旅七個團的兵力討伐石友三部，恢復魯西南根據地。
5 月15日，二縱隊各部隊徒涉黃河，向石友三部發起全面進攻。
僅用兩天時間，殲滅頑軍兩千多人，俘五百多人，給予石友三部以沉重打擊，基本上肅清了冀魯豫邊區國民黨反共頑固勢力。
冀魯豫邊區得到了進一步發展壯大，成為南北縱橫三百多里，東西一百六十多里，擁有八個抗日民主縣政權和十個區政權的抗日根據地。
第八章保華中殺敵寇文武好身手1940年6 月初，冀魯豫抗日根據地。
微風和煦，金黃色的麥浪翻滾。大地萬物沐浴在明媚的陽光裡。
黃克誠反剪雙手，在屋裡來回踱步，若有所思，無暇欣賞窗外的好景緻。
三四四旅整編為八路軍二縱隊，並跨越平漢路，進入冀魯豫邊區，是毛澤東與八路軍總部戰略部署的一部分。黃克誠心裡十分清楚。
早在3 月間，毛澤東並中央給八路軍總部與彭德懷發來一個戰略性的電報指示，認為目前鬥爭重心應移至淮河流域，因為蔣介石已經注意到該地區，派遣軍隊企圖切斷八路軍與江南新四軍的聯絡，如果我軍將來出路實在中原，此時不爭，將來更難了。所以，在電報中，毛澤東指示彭德懷，將三四四旅南調至隴海、淮海之間，協助彭雪楓部創立根據地，並策應新四軍，將來再調一部深入蘇北，使八路軍新四軍打成一片。
於是，八路軍第二縱隊迅速組建起來。
4 月17日，中央向黃克誠電示：新二旅及三四四旅共一萬二千人，由太行出發，在冀魯豫邊界設法消滅石友三部後，準備隨時調往隴海路南，配合彭雪楓部行動。來到冀魯豫約有半月，毛澤東、王稼祥代表中央向黃克誠電示：蔣介石亦有停止軍事衝突與我談判條件，欲把我八路軍、新四軍統統納入黃河以北，劃定黃河以北為我兩軍防區之企圖。但第一，華北敵佔領區日益擴大，我之鬥爭日益艱苦，不入華中不能生存。第二，在可能全國性的突變時，我軍決不能限死黃河以北不入中原，故華中是我最重要的生命線。第三，此次蔣令韓德勤、李品仙、李宗仁、衛立煌及所有鄂、豫、皖、蘇各軍向我新四軍進攻，釁自彼開，故我仍應乘此機，派必要軍力南下，黃（克誠）
率三四四旅在現地休整，並與胡服、雪楓①取得電臺聯絡後，應遵朱彭②令開入淮河北岸。胡服已先至該地等候。該旅到達後，即聽胡意見佈置兵力部署工作。彭吳③支隊亦聽胡服。（黃）克誠意見向蘇北出動，從徐州附近逐步南進，先佔鹽城、寶應以北各縣，三四四旅與彭吳支隊南下，口號仍是救護新四軍，配合友軍抗日。……惟整個蘇北、皖東、淮北為我必爭之地。凡揚子江以北，淮南路以東，準河以北，開封以東，隴海路以南，大海以西，統須在一年以內造成民主的抗日根據地。責成三四四旅、彭吳支隊、雪楓支隊、羅戴④支隊、陳毅之葉飛部，配合地方黨委負其全責。凡軍事行動統歸二縱⑤及胡服同志指揮之。一切具體部署、政治口號、政權建設、發展計劃及統一戰線方針，統由胡服同志負責，會商（黃）克誠、雪楓考慮決定，報告朱彭及中央軍委①看完毛澤東代表中央發來的電文，黃克誠對毛澤東英明的戰略決策極為讚歎。中央能夠見微知著，預見全國政局將發生大的逆轉，並作出了①胡服、雪楓，即劉少奇、彭雪楓。