可守城士兵卻有數人中流彈斃命。倭兵得了小便宜，氣焰更是囂張。
不久，倭軍大隊人馬殺到，並且讓守軍傳話予楊元，要他城頭答話。楊元根本不理，派家丁一人來到倭營下戰書，以示守衛南原的決心。
十四日，倭軍將南原三面包圍，以火槍掩護，迭攻城池。由於南門外民房稠密，楊元怕敵軍藉此以為屏障，遂提前命人悉數焚燬。但房屋雖毀，房牆猶在，倭兵躲在殘垣斷壁後發射火槍，守軍死傷不小。
戰至十五日夜，倭軍展開總攻，守軍則奮力抵抗。守軍本以為駐守全州的遊擊將軍陳愚忠會趕來增援，可左等也不來，右等也不來，守軍士氣開始低落。開始有人交頭耳語：準備馬鞍，趁夜色逃走。愚忠根本來不了，他原想領兵來救，可進軍道路早已被義弘、清正切斷，哪裡還能出兵。
兩方撕殺一夜，至黎明前夕，明月當空，月色如畫。藤堂高虎與脅坂安治商量道：“至曉，敵必堅守，不如乘月明先襲之”，安治甚以為然。只聽城下倭陣中囂聲大起，在火槍掩護下，高虎所部架起雲梯，蟻附登城。倭軍於牆壁間眾槍亂放，飛丸如電，集於城上如冰雹，守軍根本不敢向外窺視，其餘倭兵則迅速的將城外所割的雜草禾稻填入塹壕。鏖戰約一兩個時辰，塹壕被填滿，羊馬牆內外也被填平得與城牆一樣齊。朝鮮百姓辛苦種下的糧食又被這些畜牲糟蹋了，唉！哪還有活路呀。倭兵踩著草垛紛紛跳上城頭。
這時，城內大亂，守軍大呼道：“倭賊入城矣”，而城中處處火起，更是雪上加霜。守軍實在抵擋不住，欲撤出城外。怎奈，城門緊閉，無法衝出。明軍皆是遼東鐵騎，戰馬堵於街道，真是進退兩難。須臾，城門終於被開啟，騎兵爭相沖出城外。可逃出去也並不安全，南原城外被倭軍圍了整整三重，駐守附近各處要道。倭兵見到逃出的明兵便奮長刀亂砍，明兵只有府首就刃的份，趁月色成功逃走者寥寥無幾。
楊元與家丁數人於亂軍中殺出一條血路，奪門而走，僅以身免。另有一種說法稱倭軍知道他乃明軍總兵，故意將其放走。明軍將領總兵中軍李新芳、千總蔣表、千總毛承先，及朝鮮官員李福男、金敬老、李春元、南原府使任鉉、南原判官李德恢、接伴使鄭期遠、別將申浩、防禦使吳應升、順天府使吳應鼎皆歿於陣中。原先跟隨楊元進入南原的軍器寺破陣軍十二人，僅有一人逃出，此人喚作金孝義。他與另一同伴逃出城外，不料遇到倭兵，同伴被殺，他自己跳入水田伏草中躲了起來。倭兵收兵後，孝義才逃到柳雲龍處，將戰鬥經過告之。據《懲毖錄》中記載，孝義向成龍分析失敗原因時稱楊元乃遼東將領，對付女真很有一套，可對倭賊不甚瞭解，以致南原之敗；同時，該書中還記載稱南原乃平地之城，防守相對艱難，這也是失敗的一個主要原因。
南原失守後，全羅、忠清兩道百姓望風潰散，就連縣令、邑守也逃之夭夭，“直路數百里之地盡為無人之境”（《宣祖昭敬大王實錄》卷九十一）。全州百姓聞聽南原失守，倭軍正在向那裡運動，嚇得紛紛向城外逃竄。愚忠為穩定軍心，命士兵關城門阻止。百姓見狀，反而於城內放起大火，盡燒房屋、糧草，還聚眾撞擊城門。十八日，倭軍殺至任寶，愚忠見大勢已去，遂帶兵北撤。翌日，倭軍左路先陣小西行長所部進入全州。二十一日，清正與直茂父子又攻陷伽耶山城，後直茂父子返回昌原。另一方面，麻貴聞聽重鎮南原被圍，急遣遊擊將軍牛伯英南下救援，途中碰見愚忠，才知南原、全州皆丟，二人合兵一處，暫駐公州，以張聲勢。全州失陷後，全羅、忠清兩道已基本控制在倭軍魔掌之中。據朝鮮備邊司給李朝的報告稱：“賊兵未至，而守令親自奔竄，土崩瓦解之勢不可收拾”（《宣祖昭敬大王實錄》卷九十二）。
左右兩路倭軍會師於全州，於二十五日召開軍議，制定下一步的作戰方針為：兵分兩路北進，經忠清道殺入京畿道，一路由毛利秀元為主將，黑田長政為先陣；另一路由加藤清正為主將；其餘各部則南下平定全羅道。次日，諸將便將軍議報告呈遞豐臣秀吉。二十七日，倭軍開始南下，準備掃蕩全羅道。
兩日後，秀元、清正、長政及監軍太田一吉和竹中重利引大軍四萬由全州浩浩蕩蕩殺奔公州。麻貴聞報，為避免被各個擊破，將愚忠、伯英二將撤回漢城，放棄公州。就這樣，公州也落入虎口。麻貴為迎公州守軍安然撤回，命朝鮮官員蒐集大船，於漢江、錦江架浮橋。可朝鮮地方官卻一再敷衍，只送來三十餘隻小舟，這種作法令麻貴等明將極為不滿，從而使得明朝與朝鮮的關係出現裂痕。
此時，東