，信繁被敵軍討殺，時年三十七歲。聞聽信繁陣亡，諸角虎定率部殺入敵陣，遭上杉軍合擊。虎定身穿大鎧，頭帶火焰盔，手持長槍於敵陣中左突右殺，討取首級二十三顆後，壯烈陣亡。
此時，信玄鼓舞士氣道：“諸將必抱決死之心，待二番隊趕到，便可夾擊敵軍。”他自己卻暗自心想：“二番隊為何遲遲不來？莫非有何變動？”就在這時，信繁和虎定陣亡的訊息傳到，信玄悲痛不已。軍師山本勘助自責此敗乃是“啄木鳥戰法”所致，令武田氏痛失猛將、全軍陷入苦戰，他欲以死明志，承擔此戰失利之責。原昌胤察覺到勘助之心，加以勸阻，但勘助並不理會，策騎殺入敵陣。不久，勘助被敵軍包圍，斬殺敵方十三騎、傷七騎後終被討殺。
武田本隊在八幡原與上杉軍激戰之時，二番隊於妻女山遭甘粕景持所部阻擋，延遲了夾擊計劃。二番隊聽到八幡原方向傳來的干戈之聲，奮力突破甘粕景持所部的抵抗，向八幡原進發。武田本隊此時漸漸不敵，難以為繼。大約在午前十時至十一時之間，二番隊終於趕到，武田本隊士氣復振，全力反撲，在相繼損失大將 初鹿野忠次、油川彥三郎信連、安間弘家 和 三枝守直 後，終於反擊成功。
上杉軍腹背受敵，只得暫且停止進攻，謙信決意往川中島北部善光寺坪方向撤退。部署完退兵計劃後，謙信單騎闖入敵陣，直搗武田本隊，所向披靡，無人可擋。此時，信玄正端坐折凳之上，手持軍配團扇（軍配：指示軍隊佈陣、進退、發出指令的道具，雖然沒有嚴格的規定，但通常是大名或總大將使用軍配，而軍師、武將會使用級別較低的採配）指揮軍隊，忽見飛來一將，頭裹白娟，手持太刀，轉眼間殺到面前。謙信！此將乃是謙信！未等信玄反應明瞭，謙信奮起一刀劈頭砍來，此時拔刀已然不及，信玄順勢舉起軍配抵擋，雖擋過此刀，但軍配被太刀砍斷。謙信見一刀不成，再揮一刀，信玄手無寸鐵，躲閃不及，被一刀砍中肩頭，但未受重傷。見信玄受傷，謙信又起一刀，誰知從旁邊伸出一支長槍，將其太刀格住。原來，信玄衛隊見主公被襲，蜂擁而來，並擋住了這第三刀。此時，謙信戰馬被一槍刺中三叉骨。只聽一聲長嘯，戰馬前腿躍起，眼看就要摔倒，謙信使勁勒住韁繩，將坐騎制住。謙信仰天大笑，縱馬突出敵陣，來去如入無人之境，武田士兵皆瞠目不已。武田軍因主公負傷而沒有追擊，上杉軍因此平安退出戰場，第四次川中島合戰也由此結束。
此役，武田軍被討殺者四千六百三十名，負傷者九千五百名，上杉軍被討殺者三千四百七十名，負傷者九千四百名。兩軍雖然兵力損失相當，但武田氏多員猛將能臣陣亡，實屬可惜，第四次川中島合戰是戰國史上最激烈和悲壯的戰爭之一。謙信砍信玄三刀的典故在日本廣為流傳，很多描寫此次戰鬥的影視作品也常把這一段作為高潮部分和壓軸大戲。
永祿五年（1562），信玄與北條氏康聯手反擊上野、武藏的上杉氏勢力。隆冬之季，冰封犀川以北，令正在圍攻下野國佐野城（今杤木縣佐野巿）的謙信等待雪融後才退兵。與此同時，信玄攻陷奧信濃的飯山城後，繼續進攻越後。處於劣勢的謙信於永祿六年（1563）六月退回越後。同年臘月，武田、北條聯軍繼續攻擊上野的上杉氏諸城，而謙信也再度出兵關東。翌年四月，聯軍從上野轉戰關東各地，分散了謙信的軍力。
永祿七年（1564），信玄遣密使策動陸奧國會津郡黑川城的蘆名氏當主蘆名盛氏出兵越後，而信玄則從川中島向春日山城進攻，以夾擊上杉領地。三月十八，武田軍抵達信、越邊境，並攻擊重鎮野*城（今上水內郡信濃町）。趁上杉氏領內動盪不安之機，武田軍攻入越後。蘆名盛氏也在四月出兵，攻擊越後的菅名莊（今新瀉縣五泉巿）。得知情報後，謙信從關東匆忙退兵，於野*城擊敗武田軍，挫敗了信玄的計劃。
不久，飛彈（今岐阜縣北部，又稱飛州）的櫻洞城（今岐阜縣益田郡荻原町）城主三木良賴和廣瀨高堂城（今同吉城郡國府町）城主 廣瀨宗城 發生爭鬥，高原諏訪城（今吉城郡神岡町）的江馬時盛支援宗城，並向信玄發出請求，讓信玄支援他們，信玄遂派猛將山縣昌景前去增援。與此同時，三木良賴和江馬時盛之子江馬輝盛卻向謙信請求援助，謙信也同意支援良賴。若武田軍佔領了飛彈，便可尋機進攻越中地區，更可從越中和信濃兩個方向夾擊謙信。謙信明白其中的道理，倘若處於腹背受敵的境地，本城春日山城危矣，恐有滅門之險。於是，謙信下定決心，欲再度在川中島和信玄決一雌雄。
永祿七年（1564