信濃入侵越後，信玄的軍事行動引來將軍義輝的注意。六月廿六，義輝發出御內書，要求信玄及信濃國內諸勢力停止與景虎的戰鬥。信玄並未理會，幕府將軍只是徒有虛名，誰還會管他那套。同年九月初一，信玄於小縣郡下之鄉諏訪社（位於今上田巿）發出誓文，祈願武田軍的勝利和景虎的滅亡，隨後揮軍越後。
另一方面，同年十月，景虎從京都歸國，並帶來就任關東管領的訊息。臣下武士皆大喜，並送上祝儀的太刀，以祝福景虎能夠儘早舉兵上洛。如同信玄要得到信濃守護一樣，關東管領的頭銜有著號召關東武士的職能，所以景虎得到該職位是長尾氏無上的光榮。十一月十三，信濃大名村上義清、高梨政賴等也派出使者祝賀景虎獲得關東管領一職，而持太刀祝賀的則有慄田、須田、井上、屋代、海野、仁科、望月、巿川、河田、清野、島津、保科、西條、東條等豪族，當中包括一些依附於武田氏的豪強，可見關東管領一職有著令武士眾望所歸的無限魅力（記於《侍眾賜太刀之次第》）。
景虎在得知信玄入侵的訊息後，率兵往信濃迎擊武田軍，而信玄則成功遊說了越中的榊保良春。借景虎率兵前往信濃之機，良春出兵攻擊景虎後方，使長尾軍士氣混亂。無奈之下，景虎退兵返回越後。趁長尾氏內亂，永祿三年（1560）正月，信玄冒雪第四次包圍了箕輪城。信玄吸取了上次的教訓，並未硬攻箕輪城，而是圍而不打。相峙半月，城中糧倉見底。長野業正見狀，抬出了所藏美酒與諸將士共飲。數杯之後，眾人皆微有醉意，業正起身，道：“敵軍圍城已半月有餘，況隆冬大雪，其士氣必然大落，全軍隨吾殺出城去，大破敵兵！”
“咔吱吱”一聲大響，箕輪城的大門被開啟，守軍乘醉向武田軍發動狂攻。信玄猝不及防，再次敗在箕輪城下。與此同時，安中城城代 安中忠政 按業正之計，切斷了武田軍糧道。信玄無奈，只得再次退兵。同年三月，景虎在椎名康胤的協助下，攻陷良春的富山城（今富山巿）和增山城（今礪波巿），將良春追放。
第十九回 八幡宮謙信領關東 川中島信玄興鏖戰
霜滿軍營秋氣清，數行過雁月三更。
越山並得能州景，遮莫家鄉憶遠征。
—— 上杉謙信《九月十三夜陣中作》
永祿三年（1560）八月，長尾景虎在上杉憲政和佐竹義昭的請求下，往關東出兵，進攻北條氏，並寫信予留守春日山城的長尾政景：“寡人慾進兵關東，茲令公固守春日山，靜觀甲州動向，如遇事緊急，可尋信濃諸家協助。”同時，飯山城的高梨政賴也協助長尾氏監視武田軍。景虎攻陷上野的沼田城（今群馬縣沼田巿）後，在廄橋城（今前橋巿）駐守。北條氏康進駐武藏的松山城（今埼玉縣比企郡吉見町），並向武田信玄求助，以牽制景虎。於是，信玄於九月率兵由信濃出發，在佐久郡松原社（位於今小海町）發出誓文：“願諸神庇佑，十日內攻陷敵城。”隨後，武田軍在川中島建築新據點海津城（今長野巿松代町松代城），並由高坂昌信守備。
信玄正室三條夫人的妹婿是石山本願寺的法主本願寺顯如，信玄利用這層關係寫信給顯如道：“吾軍已進駐川中島，請妹婿策動加賀、越中一向宗門徒，襲擾越後。”同年十月十七，信玄又寫信予越中井波的瑞泉寺（位於今富山縣東礪波郡井波町）執事 上田藤左衛門，請他與榊保良春合作，命其一向宗門徒襲擾越後。在景虎祖父長尾能景統治越後時期，不斷壓制一向宗，並將其門徒追放到越中一帶。因此，加賀、能登和越中的一向宗門徒視長尾氏為仇敵，於是掀起了巨大騷亂。
永祿四年（1561）二月，景虎命直江實綱從越後調兵支援本隊，並於三月包圍了北條氏本城小田原城，而北條氏康依靠堅城，籠城固守。信玄為牽制長尾軍，號召北信濃豪強集結在海津城，並應氏康要求，派出援軍奔赴小田原城。景虎因攻城不下，又有武田援軍，便移軍至鎌倉。
閏三月十六，在鶴岡八幡宮神社前，景虎就任關東管領，行襲名儀式，成為上杉憲政養子，正式使用上杉姓氏，又受上杉憲政偏諱，改名上杉政虎。後來，他出家，法名謙信，或稱為上杉謙信。四月，武田軍越過碓冰峠，進駐上野的松井田城，以借宿為名，焚燒城下町進行擾亂，以牽制上杉軍（即以前的長尾軍）。
六月下旬，謙信歸兵越後，與此同時，陸奧會津郡的蘆名盛氏和出羽（今山形縣及秋田縣，但不包含秋田縣東北部的鹿角市和小坂町，又稱羽州）的 大寶寺義增 派援軍來到越後，支援