野聯軍兩萬於松井田與武田軍展開野戰。業正親率箕輪眾為先陣突襲敵軍，使武田先陣陷入混亂，業正趁機帶領聯軍發起總攻。由於西上野諸將行動不諧，在甲斐赤備的衝擊下，聯軍全線崩潰。業正見突襲失敗，帶箕輪眾主動殿後，使聯軍安然撤回箕輪城，武田軍趁機包圍箕輪。但業正在箕輪經營多年，準備充足，萬餘武田軍被阻擋在城下，寸步難進，業正也因是役名震天下。
四月十八，景虎率軍一萬出兵信濃，三日後於善光寺佈陣。晴信聞景虎出兵，從箕輪城撤圍，並迅速奪回上野的山田郡要害城（今上高井郡高山村）和福島城（今須坂巿）。四月廿五，武田軍放火燒燬敵軍數座城池，並將主力移進旭山城，隨後攻擊依附於長尾氏的 島津月下齋 駐守的鳥屋城，更向小川城（今上水內郡小川村）和鬼無裡（今鬼無裡村）施加壓力，迫令其支援武田軍。五月十二，景虎故法重施，火攻高坂城（今上水內郡牟禮村）。翌日，長尾軍向坂木城和巖鼻城（今埴科郡坂城町）進攻。在長尾軍的連鎖攻勢下，晴信措手不及。隨後，景虎並未深入，而是率兵退回了飯山城。在景虎返回飯山城期間，晴信又施展謀略，命依附於武田氏勢力的豪強 巿河藤若 佔領野澤之湯（今下高井郡野沢溫泉村），並讓其聯合上野的倉賀野城（今群馬縣高崎巿）城主 上原與三左衛門 越過草津道，準備支援武田軍，而在塩田城內的五百餘眾則在真田幸隆的帶領下馳援晴信本陣。在此期間，武田軍突然在七月初五攻擊信濃北安曇郡的小谷城（今小谷村），並奇兵襲佔了越後絲魚川的要衝，切斷了景虎後路。
景虎聞訊大驚，於八月率軍一萬與武田軍二萬三千人在長野國若規的上野原發動對戰，在長尾政景的增援下，長尾軍突破絲魚川，返回越後。經過上野原之戰，善光寺坪附近的武田氏勢力被完全消滅，打亂了晴信的軍事佈署。永祿元年（1558）四月，晴信派兵進駐柏缽城（今上水內郡中條村）、東條城和大岡城（今更級郡大岡村），以防備長尾軍，第三次川中島合戰結束。隨後，兩家議和，並上書京都傳達和睦條件。
卻說永祿元年（1558）五月，室町幕府第十四代將軍足利義輝被三好長慶和松永久秀從京都追放到近江的朽木城（今滋賀縣高島郡朽木村），逃亡的義輝在朽木城佈陣與三好軍對峙。與此同時，晴信親率大軍再攻上野。而長野業正再度主動出兵，繞道迂迴，夜襲上野的吾妻郡，重創留守的武田軍，並迫使晴信回兵迎戰。在與晴信的對戰中，業正再次施展奇謀，率軍迂迴佔領上風位，借風勢用火箭盡毀武田軍的彈藥糧草。晴信再度敗於箕輪城下，悻悻退回甲斐。
同年八月，晴信收到戶隱山中院的誓文：“公雖佔有信州，然州內諸勢多有不滿。公位居甲州，路途遙遠，恐不易掌控。敬請移居信州，以便管治之。”信濃是武田氏領內最高的石高產地，而且若越後的長尾軍入侵，武田軍難以迅速從甲斐進入信濃。於是，晴信決意著手平定信濃的反武田勢力，將根據地由甲斐遷至信濃。
另一方面，足利義輝與三好長慶、松永久秀達成和約，於十一月返回京都二條城。此時，武田、長尾兩方的使者進京。長尾使者上京傳訊說，景虎欲進京謁見將軍，長慶、久秀恐景虎的執意上京會削弱他們的在京勢力，於是在長尾使者面前表示自己要與將軍義輝和睦。而晴信派聖護院的使僧森坊為使者，攜書信呈送義輝，晴信的和睦條件是將軍能賜予其信濃守護一職。義輝答應其條件，並派瑞林寺的使節於翌年二月將御內書送往甲斐。原本信濃守護一職是由小笠原氏在南北朝時期受賞的職銜，但小笠原長時被晴信從信濃追放後，該職一直空缺。守護一職除了是官銜外，也是能夠號召守護地區豪族和武士的權力。做到有名有份，正是晴信的真正目的。
永祿二年（1559）三月，晴信落髮受戒，法號德榮軒信玄，改稱武田信玄，並正式補任信濃守護，武田氏在信濃的統治獲得了幕府承認。景虎於同年四月進京，謁見將軍義輝，並於五月初一參見 正親町天皇。而關東的公卿也與景虎見面，景虎儒雅的談吐，以及維護朝廷威嚴的決心令整個京都籠罩著對他的期望。上杉憲政自逃到越後，便願將“上杉”的姓氏以及關東管領的職位交予景虎，請景虎找北條氏報仇雪恨。從此以後，憲政入道修行，決心在春日山城渡過餘生。而景虎上洛的一個目的就是請求幕府承認自己繼任關東管領一職，景虎於京都滯留至八月，在此期間和關白近衛前嗣往來密切，並在近衛前嗣的斡旋下獲得了幕府下達的御內書。從此，景虎獲得了統治關東地區的頭銜——關東管領