義清急忙以北信濃的高井、水內等四郡以及在越後的小塊領地作為酬謝，派使者向景虎求救。景虎深受朝廷重託，倍感責任重大，於是決定*晴信這個“覬覦鄰國之徒”。由此，這兩位被後世稱為戰國時期著名軍事家的勁敵將在川中島這塊不大的地方上演一場歷經五次，歷時十一年的大戰。
天文二十二年（1553）四月廿二，武田軍在川中島八幡（位於今更埴巿）遭到義清和景虎，及北信濃諸豪的五千聯軍阻擊，這就是“甲斐之虎”武田晴信與“越後之龍”長尾景虎的第一次交鋒，但武田軍在劣勢下不得已而退兵。翌日，聯軍反擊，迅速奪回葛尾城，討殺武田氏守將曾源八郎。廿四日，晴信避開在苅谷原的對戰，並且退兵回中信濃的深志城，而義清則乘士氣旺盛，收復埴科郡坂城町內的城池、小縣郡的 和田城 以及塩田城。形勢不利的晴信則退回甲斐，並於五月十一歸回甲府。
七月廿五，晴信再度率兵一萬由甲府出發，進駐信濃的佐久郡。八月初一，武田軍在小縣郡長窪城與村上軍對陣，隨後攻陷和田城，將城主以下敵將盡數討殺。八月初四，武田軍攻陷高鳥屋城、內村城，將籠城敵