對來往通行的船隻收取“馱別錢”，即船載貨物價格的十分之一，同時還進行海上的走私和搶劫。村上水軍分成因島、能島、來島三家，在各自發展的同時又互相增援。由於強大的海上力量，使其成為大內、尼子都想爭取的外援。由於小早川氏領地靠近瀨戶內海，與村上水軍往來密切，使得他們訓練出了一支強大的水軍，這是處在內陸的毛利氏可望而不可即的。
天文十三年（1544），竹原小早川氏當主小早川興景病故，其妻是元就的侄女，但兩人沒有孩子。元就藉機將自己的三子德壽丸過繼過去當養子，將竹原小早川氏掌握在自己手中，德壽丸就是後來的毛利名將小早川隆景。隨著尼子軍的南下作戰，依附於尼子氏的山名氏也開始行動起來，由於其領地也在瀨戶內海沿岸，便向鄰近的大內氏附庸沼田小早川氏展開進攻，大內氏勢力在各個戰場都表現出了明顯劣勢，沼田小早川氏當主小早川正平不幸戰死，其子、雙目失明的繁平繼任了家督。同年七月，尼子國久率軍南下，進攻毛利氏的比壑山城，元就派 兒玉就忠 率軍增援。廿八日，兩軍在城外展開激戰，毛利軍敗走，就忠 還差點搭上一條小命。次日，趁尼子軍沉浸在勝利的喜悅中時，比壑山城守將領兵殺出，這才扭轉了戰局。
天文十四年（1545），毛利家發生了不幸之事，為元就生下三男一女的夫人美伊在臥床多時後，終於醫治無效，病故在郡山城。元就悲痛欲絕，半年後的天文十五年（1546）夏，五十歲的元就讓位予嫡子隆元，但仍掌握毛利大權。這時，不幸再一次向毛利家襲來。父母早喪的元就一直由其父的側室杉夫人撫養，這位為毛利家作出巨大貢獻的女子也在這一年離開人世。
雖然連遭不幸，但是安藝國內的形勢對毛利氏極為有利。高橋氏被元就吞併，天野氏是其同盟，尅��鮮瞧澠��姆蚣遙�ü��萄�佑脛裨�≡鞝ㄊ賢�耍��慘帳鼗の涮鍤媳幌�穡�慘盞陌敫齠�懇汛υ諉��系耐�巳χ校�衷諡皇Ｏ錄�ê託芄攘郊搖＜��斕賾兇歐岣壞哪靜模��靡採跏欠⒋錚��幣彩翹�笫�鬧匾��亍６雜讜��撐汛竽謔希�畹愕賈倫約荷ッ�募�ㄐ司���馱繅押拗�牘牽��諂拮用酪烈彩羌��業娜碩�儷倜揮卸�幀�
興經對元就也是存有戒心，準備先下手為強，暗地裡來到熊谷信直的府邸，要求與熊谷氏聯手*毛利家。雖然信直的父親熊谷通直在 有田中井手合戰 中被元就所殺，但是在多年前的一場戰爭中，元就救了信直，使得他對元就感恩戴德。在興經走後，信直立刻修書，將其險惡用心告訴了元就。信直有個女兒名叫美美，雖然名字很美，人長得卻實在是差強人意，信直一直擔心女兒找不到婆家。元就的次子毛利元春為了籠絡信直，親自迎娶美美為正室，使得熊谷氏加入到毛利的陣營裡。
興經重用家臣大鹽右衛門尉，而疏遠叔父吉川經世，使得經世甚為不滿。元就看到機會來了，於天文十六年（1547）暗中拉攏經世，促使吉川家分裂。吉川氏主要透過出口鐵類創匯，主管家臣 大鹽右衛門尉 在興經留居月山富田城期間，將大部分貿易所得揣入自家腰包。元就派人蒐集到了他貪汙的證據，並將這些證據送給經世。在會議上，經世拿出證據參奏 右衛門尉，使得興經最為依賴的重臣掉了腦袋，失去臂膀的興經也被經世逼得退位。一切都在元就的策劃之中，次子元春在經世的撮合下成功入主吉川家，這位吉川氏的新當主就是毛利家的另一位名將吉川元春。在蒐集右衛門尉貪汙證據的同時，元就發現了一個令他吃驚的情況：吉川氏的對外貿易主要是將鐵透過毛利領地，再經嚴島，從海上運送到朝鮮和琉球，而在毛利領內參與貿易的重臣井上元兼中飽私囊，貪汙受賄。元就盛怒之下強迫這位侍奉毛利家三代的重臣引退，除掉了家中隱患。
天文十八年（1549）三月初一，元就帶領元春和隆景到山口城謁見義隆，向大內氏重臣內藤興盛提親，兩家相約將興盛之女、義隆的義女嫁予隆元為正室。期間，隆房對元春的勇武甚為欣賞，並與他結為金蘭。
井上元兼是推舉元就擔任家督的十五位重臣之一，因此自恃有功，經常不參加會議，拒絕派人參加戰爭，私吞領內錢財。這次受到排擠，他自然心中不服。天文十九年（1550），元兼企圖謀反，被元就消滅在萌芽狀態，井上一族被斬殺殆盡。毛利氏家臣都有各自的領地，當主只是這些小領主聯合體的首領。在消滅井上一族後，重臣志道廣良主動退隱，採用“拋磚引玉”的方法，讓二百三十八名家臣連署起請文（起請文：當時人們都相信違背起請文的話