長教 也開始向晴元挑釁，並與其交戰於嵯峨。此時，將軍足利義晴與晴元之間的矛盾也日趨激化，天文十六年（1547）七月十九，晴元派兵攻擊義晴的北白川城，義晴攜家眷倉皇逃往近江的坂本。在南近江守護六角定賴的斡旋下，雙方達成和睦。義晴返回京都後被迫辭去將軍職務，由嫡子足利義輝繼任第十三代徵夷大將軍。
幕府內亂剛剛平定下來，作為細川氏譜代重臣（譜代重臣：家族世世代代都作為主公的家臣，甚至重臣）的三好氏卻背叛了主家。當主三好長慶曾經因晴元聽信讒言誤殺了其父三好元長而長期漂流，後來在家臣的斡旋下重新歸附細川氏。年幼的長慶在繼任家督後，便展示出了他的雄才大略，可謂一代梟雄。經幕府同意取得河內十七處御料地的知行權後，十七歲的長慶掌控了半個攝津國，從而取得了日後對抗晴元的資本。隨後，長慶展開了風風火火的對外戰爭。二十二歲時，他聯合遊佐長教在河內擊破細川氏重臣木澤長政，斬斷晴元的一條臂膀，在河內取得根據地。天文十六年（1547），遊佐氏返過頭來聯合晴元反對長慶，二十七歲的長慶很快便降服了遊佐氏。不久，由於發生*，晴元不得已請長慶率兵進京，與柳澤元俊一起*京都的一揆。晴元非但沒有感謝長慶的勤王之功，反而在同年七月密謀欲藉此次長慶進京之機廢掉他的家督之位，讓自己的重臣三好政長繼承三好氏，政長正是當年進讒言導致長慶父親慘死的元兇。長慶得到訊息氣惱不已，隨即與細川氏完全決裂，並在京都與之展開對峙。得到細川氏支援的政長兵力遠遠超過長慶，於是長慶利用外交手段，請出六角定賴從中斡旋，雙方這才罷兵。
天文十八年（1549），長慶轉而擁護細川氏綱。長慶的四弟、有“鬼十河”之稱的十河一存也應邀參加了*晴元的戰鬥，並一舉攻破三重城。因與晴元有舊交，一存不忍從背後下手，於是渡過澱川與長慶會合。六月廿四，在攝津的江口合戰中晴元一方慘敗，一存討殺政長，立下首功，晴元家臣八百餘人歿於陣中，管領家的實力損失殆盡。江口大捷後，長慶開始向京都進軍。三好長逸與十河一存的軍隊在進京途中遭到細川與足利聯軍的頑強抵抗，受到重創的一存對此敗耿耿於懷。晴元又與六角氏新當主六角義賢達成同盟，兩家聯軍與長慶在京都五條河原對峙，雙方你進我退，膠著不下，隨後戰事以聯軍撤出京都而告結束。失去細川氏保護的將軍義輝在二條城固守失敗後，與父親義晴逃往南近江的坂本城。面對晴元的沒落，近畿地方的小豪族開始倒向三好氏一方。天文十九年（1550），長慶擁氏綱入主京都。在其後的兩年裡，三好軍和細川、六角聯軍在京都展開數次大戰，但聯軍一直處於劣勢，戰火使得京都的鹿谷、相國寺皆被燒燬，雙方實力也消耗巨大。
長慶發現軍事對抗無法擊敗細川氏，於是再次使用外交手段。天文二十一年（1552）正月，六角定賴病故，早已臣服的淺井氏趁機抬頭，聯合京極氏颳起強烈颶風，搞得六角氏手忙腳亂。長慶趁機說服六角義賢從中斡旋，成功與將軍達成和睦，並將義輝迎回二條城，此舉使得晴元一方陷入孤立局面。兵敗後，晴元剃髮逃至若狹。同時，氏綱被擁立為幕府管領，他也是室町幕府的最後一任管領，實權卻被長慶掌握，細川氏在近畿領地的統治權被三好氏接管，這標誌著細川統治開始崩潰。
流亡在外的晴元並不甘心，又多次率兵與長慶對抗。在爭鬥中，大得寺、三鈷寺、善峰寺等古剎都被長慶焚燬。天文二十二年（1553），三十三歲的長慶終於在京都西郊徹底擊潰晴元的軍隊。晴元於亂軍中逃出生天，投奔義輝處。長慶擁立的義輝性格倔強，脾氣火爆，被人稱為“強情公方”，他顯然不明白自己此時的處境，斗膽收留了晴元。在晴元的挑撥之下，不願作三好氏傀儡的義輝重新反對長慶。但在京都靈山城之戰中，義輝再次被長慶擊敗後又逃到南近江，投靠六角氏，開始了六年的流亡生涯。六角氏既是最令幕府頭痛的大名，又是落難將軍的保護傘，正所謂亦敵亦友，這也是亂世中得以生存的重要法則。
在長慶執掌近畿的時候，釋出了一系列新政策，使由於戰亂而蕭條的近畿，特別是京都重新煥發了生機。他在攝津的本興寺頒佈了 內貴布禰屋敷 的五項條款，修改了洛中苛賦，對京都大德寺頒佈了三條禁令。
就在長慶攻略近畿、與晴元的復仇軍隊爭得你死我活的時候，他的弟弟們也開始在各地擴充套件勢力。
二弟三好義賢原來是阿波守護細川持隆的家臣，在與遊佐長教的爭鬥中戰功卓著。長慶在成功佔領京都、