出雲守護尼子經久曾應義興之邀到京都協戰，戰功赫赫，卻未得到相應的報酬，令他懷恨在心，於是暗中策劃侵略大內氏。上洛成功的義興也並非一帆風順，曾被澄元趕出京都，與義稙一起逃到丹波。義興戰敗後，隨軍出戰的安藝（也寫作安芸，今廣島縣西部，又稱藝州）國人領主毛利興元、高橋元光和吉川元經背棄大內，撤回各自領地。不料，義興卻又重新奪回京都，將澄元趕走。滿心怒火的義興摩拳擦掌，準備*那些曾經背叛他的領主豪強。安藝守護武田氏早已失去對領國的控制權，國內散亂的小領主夾在大內、尼子兩家之間艱難的生存，稍有風吹草動便會坐立不安，不知該倒向哪邊。這場轉折性的勝利使得毛利、高橋、吉川三家深感驚慌，不知會受到什麼懲罰。為了對抗大內的興師問罪，三家決定聯合安藝的其他領主組成聯盟，安藝國內頗具實力的天野氏卻決定不加入聯盟而跟隨大內。無奈之下，永正九年（1512）二月，高橋元光將女兒雪姬嫁給興元以鞏固兩家聯盟，見此情景，天野氏未敢聽從義興之命貿然進攻毛利，反而加入到聯盟陣營裡來。隨著國人勢力的不斷加入，聯盟也越來越大。面對逐漸強大的聯盟，義興終於按捺不住，派隨他一起上洛的安藝守護武田元繁歸國*。元繁早有光復家門的野心，正好藉此機會收復對安藝的絕對控制權。此時，逐漸壯大的國人聯盟也使得經久深感不安。早與尼子氏暗中串通的元繁與經久密約，決定共同進攻安藝。領兵出發的元繁沒有完全按照義興的部署行事，而是首先攻佔大野河內城，而後率軍北上，包圍 己斐城，矛頭直指毛利氏。
毛利氏源自鎌倉幕府政所執事大江廣元之子大江季光，季光受命擔任相模的毛利莊地頭一職，其後代遂以“毛利”為苗字。傳至毛利時親，由於足利尊氏任命其為安藝的吉田莊地頭而移居郡山城。傳至毛利興元時，毛利氏只不過是一個擁有吉田莊一萬石領地的小小土豪。
看到武田氏不聽從自己的作戰安排，又看到面對敵軍的進攻，毛利氏未作任何反應，義興使出一計：派人傳令毛利氏出兵*元繁。毛利家臣們認為既然已背棄大內，如果再聽從其調遣會被聯盟所不容，有的甚至提出投靠尼子氏。興元力排眾議，主張與武田決一雌雄。透過交涉，毛利氏使者終於說服吉川氏起兵對抗武田。永正十二年（1515），毛利、吉川兩軍各自出發並於中途會師，一起向 有田城 進軍。包圍己斐城的元繁立即揮軍增援有田城，欲與守軍合力夾擊毛利、吉川聯軍。幸運的是，聯軍終於在元繁趕到之前攻佔了有田城，擺脫了被夾擊的命運。老奸巨猾的經久沒有出兵，只是坐山觀虎鬥。元繁獨自無法抵抗聯軍的攻擊，終於敗下陣來，逃到距離有田城僅四里的今田城固守。這場戰爭以毛利、吉川的勝利而告終，為了履行合約，興元將有田城割讓給吉川氏，然後凱旋迴到郡山城。義興對毛利氏聽從自己的命令感到滿意，因此也原諒了興元此前的背叛行為。此時，雪姬為興元生下嫡子幸松丸，一家人其樂融融，展望著毛利家的美好未來。翌年，興元的異母妹松姬在其母相合夫人的撮合下嫁予吉川元經，毛利與吉川的聯盟也由此得到加強。
正所謂福不雙至，年僅二十四歲的興元因酗酒過量，英年早逝。興元死後，家督之位由年僅兩歲的幸松丸接任。幸松丸的後見由興元胞弟、年僅十九歲的猿掛城城主毛利元就擔任，改變西國格局的人物由此登上了歷史舞臺。
另一邊，元繁在修整後力量大增，甚至有些參加國人聯盟的豪強也倒向武田一方，其總兵力達五千五百人。永正十四年（1517），元繁進兵包圍有田城，欲一雪前恥而後快。有田城雖是吉川氏領地，但聽到訊息的毛利氏也緊張起來，因為有田城距離毛利氏本城郡山城非常近，有田城失守，郡山城難保，而且毛利軍加上此前吉川氏留下的援軍總共才一千五百人，雙方力量對比懸殊，全家上下都捏著一把汗。
元繁為了儘快教訓毛利氏，留下七百人繼續圍攻有田城，其餘兵力則直搗郡山城。義興在得到毛利氏的求援後，以必須鎮守京都為名一口回絕。大內、尼子兩家都想靜觀其變，以便從中漁利。十月廿二，面對洶湧而來的敵軍，從未上過戰場的元就率領全軍出城迎敵，與武田軍先陣熊谷通直所部一千人在 有田中井手 附近相遇。激戰正酣之時，毛利軍中突然放出一條狂犬，衝入武田軍中亂咬，使其陷入混亂之中。元就趁機帶兵掩殺，並討殺通直。見愛將被殺，元繁勃然大怒，不顧眾將反對，率軍展開進攻。毛利軍且戰且退，一直退入山谷之中，元繁則緊追不捨。就在這時，毛利氏家臣志道廣良