同年十月十九，高賴趁機重新攻佔近江的部分地區，並奪取了金剛寺城。政元罷免了義稙扶植的虎千代的近江守護代之職，轉以山內就綱代之，並命他對抗六角軍。明應三年（1494）十月，山內軍在比叡山延歷寺的支援下攻陷金剛寺城。次月，高賴在老搭檔美濃守護代齋藤利國的幫助下展開反攻，在徹底擊敗山內軍和延歷寺後，重新奪回近江的控制權，六角氏與將軍家近三十年的戰爭最終以幕府的失敗而終告。
翌年，高賴又一次出任近江守護。曾經大敗高賴的前任將軍義稙卻如喪家之犬，最後於明應八年（1499）十一月，來到中國地區的名門大內氏本城山口城下尋求庇護，當主大內義興親自在郊外居館迎接，義稙這才找到了容身之處，從此受庇於大內氏的羽翼之下。
追放義稙後，政元開始把持幕政，控制了幾乎整個近畿地區和四國島，可謂權傾一時，有“半將軍”之稱。他雖算得上一代豪傑，卻迷信修煉飛昇之說，深信修煉成功後便如天狗一般，不但可騰空而起，更可昇天成仙（記於《細川兩家記》）。他不但每日齋戒沐浴，口中唸唸有詞，還準備在閒暇時四處遊訪，尋找修練的捷徑。為了能早日飛身成仙，他戒除女色，就連服侍他的侍女也不得靠近身邊，以免她們身上的陰氣影響自己修煉。
由於不近女色，政元沒有子嗣，過繼了三個養子：細川澄元、細川澄之和細川高國。澄元是阿波守護細川義春之子，澄之是關白九條政基之子，高國則是野州細川氏的細川政春之子。他們三個為了成為細川氏家督的繼承人，不斷鉤心鬥角，明爭暗鬥，眾家臣為利益也分別依附於三人，細川氏從此開始分裂。政元想立澄元為繼承人，遭到澄之不滿。永正四年（1507）六月，澄之派家臣香西元春將沐浴中的政元刺死，政元時年四十二歲。幹完這驚天動地的大事，澄之決定斬草除根。次日，香西元春受命攻打澄元，澄元不敵，與家臣 三好之長 逃往近江的甲賀郡。兩月後，之長 聯合高國攻打軾父逆子，澄之兵敗身死，兇手香西元春也戰死軍中，澄元繼任細川氏家督。由於高國的姐夫畠山尚順支援義稙，因此高國受到澄元的懷疑而被疏遠，原先是同盟的澄元與高國開始產生矛盾。
卻說大內氏源自百濟聖明王之子琳聖太子，當年琳聖太子東渡，在周防的多多良濱登陸，開始定居繁衍。一支族人居住於周防的大內村，後改苗字為“大內”，領周防、長門、豐前、筑前四國守護，先後三十一代雄霸西國，是當時人人羨慕的名門望族。大內政弘去世後，其嫡子大內義興出任家督。義興早就有進京以圖控制幕府的野心，此時聞聽政元被殺，畿內大亂，便馬上率中國地區的國人勢力，擁護義稙上洛（上洛：當時日本仿唐朝模式，將京都分為東京、西京，東京仿洛陽，西京仿長安。在鎌倉幕府時期，西京衰落，東京興盛。所以當時的日本人將京都稱為洛陽或洛城，而戰國大名進京也就被稱為“上洛”，它主要用於形容實力最強的大名集結大軍開往京都，表明自己地位的過程）。見上洛之軍來勢洶洶，高國知道澄元肯定不是對手，於是決定利用與畠山尚順的姻親關係轉投義稙一派，不僅可以保身，還可以驅逐背信棄義的澄元，更可以在義稙成為將軍後得到好處，真是一舉三得。永正五年（1508），高國舉起反旗迎接義稙、義興和尚順入京，澄元不敵，敗走近江。將軍足利義澄也敗逃到近江，受到伊庭貞隆的保護。同年七月，義稙再次出任“徵夷大將軍”，高國受命出任細川氏家督，並擔任管領；義興也出任管領代，併兼任山城守護之職，官至左京大夫，開始與高國聯合執掌幕政，並長期在京都理事。大內氏勢力也由此涉及近畿、中國、九州島，如日中天，一時間無人能敵。
永正六年（1509）八月，不甘心失敗的澄元派 三好之長 及其子三好長秀出兵攻打京都，但被高國、義興聯軍打敗，長秀逃往伊勢，被伊勢國司 北畠材親 殺死。義澄在逃亡後，也不甘心將軍之位落入義稙囊中。同年十月，義澄派忍者悄悄潛入京都的將軍御所，準備刺殺義稙。不料，忍者被發現，導致計劃失敗。義稙連遭對手的兩次發難，心中大為惱怒，決定先除義澄，再鏟澄元。永正七年（1510），義稙命高國和義興*義澄，卻戰敗而回。永正八年（1511），澄元在領地阿波國舉兵上洛，支援義澄的 和泉守護 細川政賢也起兵響應，兩軍會合後在山城的船岡山與高國、義興聯軍展開激戰，政賢戰死，澄元敗逃到攝津，後回到阿波，尋機再次對付義稙、義興和高國。細川氏經一系列戰亂開始分裂成兩派，這場內亂也就是所謂的“二川分流”。