被封為統攝宣化、大同諸鎮兵馬的將軍。
順治五年（公元1648年）十一月，姜瓖出於以下兩方面的原因起兵反清：
一個原因是受南方抗清運動的影響。自這年正月以來的南方抗清運動，由於金星桓、李成棟的倒戈而發展迅速，這對一些不得已降清的漢官不無影響。
金星桓，江西總兵。降清不到半年便倒戈而起，佔領江西十餘城！左都督提督廣東總兵官李成棟二月在南雄倒戈，自號“反正軍”，與永曆政權結合，所有兩廣土地，盡奉永曆帝，變為大明疆土……
在這種情況下，清朝以喀爾喀蒙古擾邊為藉口，派英親王阿濟格、端重親王博洛等統兵駐防大同。這其中自然有防範漢官漢將之意。姜瓖聽說朝廷派兩位親王前來大同，心裡犯了合計，如今南方抗清熱火朝天，朝廷兵力正集中於南方，北方的許多兵都調往南方，為什麼又派兵來駐防大同，該不是來控制大同別有所圖？明擺著是信我不過啊！
姜瓖起兵的另一個原因是阿濟格軍兵的妄行暴虐。阿濟格統兵進駐大同後，軍兵們肆意擄掠婦女。最讓入忍無可忍的是，一個有身份的官僚女兒竟在出嫁之日被擄，在光大化日之下被強姦。這件事情被告到了姜瓖那裡，姜瓖義憤填膺，親自跑到阿濟格注處，向他講明這樁令人難以啟齒的事情，要求阿濟格能過問這件書：要求軍兵歸還新娘，並希望不再發生類似的事情。不料阿濟格不但不予理睬，反而把姜瓖趕了出去。姜瓖忍無可忍，一怒之下終於率領所部起而反清，向阿濟格的軍隊發起了進攻。
姜瓖起兵後，很快佔領了姚安、偏關、雁門關、代州、繁峙、五臺山等地，太原也是告急，接著又波及西北各地，陝西、甘肅、寧夏都有不少地方起兵響應。一時間，西北各省烽煙四起，清廷在此情況下，急令吳三桂出擊。
十二月初，吳三桂會同定西將軍侍衛李國翰進兵階州，同朱金釜、趙榮貴兩部叛軍展開激戰。吳三桂與李國翰兵分兩路，前後夾擊，陣斬朱金釜、趙榮貴，斬首七千餘級，大獲全勝。
次年二月，又統帥討伐自封為招撫大將軍的王永福，經宜君、同官兩戰，陣斬玉永福軍七千餘人，在薄縣全殲這支部隊。
吳三桂、李國翰馬不停蹄，兵進延綏，一戰而下，直撲榆林，榆林總兵官劉芳銘在屢戰不勝的情況下投降。吳三桂一面發動軍事進攻，武力奪取城池，一面又札書四布，招撫了河東各地，有力地配合了山西的戰鬥。
清軍沒有了後顧之憂，專力于山西，奪取城池，略取土地。至順治七年（公元1650年）九月，清軍兵困大同。在糧盡援絕的情況下，姜瓖手下總兵官楊振威等人誅殺姜瓖，獻城投降。姜瓖之亂被平息。
山西戰事結束後，吳三桂回師漢中駐防休整。不數日，又接到清廷令其出征四川的指示：“四川逆賊盤聚，百姓陷於水火之中，茲特命爾統領大軍入川征剿。凡事與侍衛李國翰計議而行，投誠者撫綏，抗拒者誅殺。有功者將其核實題敘，有臨陣退縮、遲誤軍機、不尊王令處分者，聽王例宜從事。地方平定後，凡軍機事務，悉聽王排程，其一臣民事錢糧，仍歸地方官照舊管理。”聖旨傳來，吳三桂長長地出了一口氣。自山西平定以後，他一直在考慮對策，惟恐清廷再將他逐出關外，如若那樣，則將給他的反清復明帶來莫大的困難。為此吳三桂冥思苦想，心腹謀士與愛將也都獻計獻策，可是，是否會回關外，主動權在清廷手中，吳三桂焦急地等待著決定他們去留的聖旨。如今聖旨來到，命令他統兵進徵四川，這正是他所希望的。因此，在接到命令之後，吳三桂積極準備著向四川進軍。
早在清兵入關以前，張獻忠的大西軍自與李自成分兵兩路以後，先攻下河南。又挫敗明將左良玉、黃得功等，乘勢進入四川，在李自成北京稱帝之時，張獻忠取成都為京，自稱帝號。
到了順治九年（公元1652年）二月，吳三桂進軍四川的戰鬥打響時，張獻忠已經死了，大西軍由張獻忠手下的大將也是他的義子孫可望統帥。
孫可望，又名孫朝宗，出身行伍，身材高大，生就一張紅銅臉，年輕時膂力過人，能左右開弓，驍勇善戰；雖不識文，卻頗具聰明才智，能用兵，所以深受了張獻忠喜愛，被認作義子。等到張獻忠被川將楊展殺害以後，孫可望順理成章，成了大西軍的領袖。
到四月，吳三桂大軍會同李國翰部自漢中兩路入川，來勢兇猛，很快攻下漳暏、松藩等地。五月，清軍兩路合一，向重慶進發。
這時已是南明永曆五年。到這時已經歷三朝：第