？”李斯的上書，反倒提醒了趙高，倘若胡亥真的派人來審問李斯，他肯定會翻供的。趙高就讓自己的門客十多人假扮成御史、侍中的樣子，輪番去審訊李斯。李斯不知其中有詐，就以實情相告，結果每次都遭到殘酷的拷打。後來，胡亥派人來核實李斯的供詞，李斯以為又如前幾次一樣，始終沒敢改口，承認了謀反的罪名。趙高把這份供詞上奏給胡亥，胡亥看後非常高興地說：“如果沒有趙高，我幾乎被李斯所賣。”這樣一來，李斯被定成死罪，夷滅三族。
李斯受的是當時最為殘忍的一種處死方式，叫做“具五刑”，程式是先在臉上刺字，然後割鼻子，再砍掉左右腳，又被攔腰斬斷，最後被剁成肉醬。臨刑前，李斯悽楚地對他的二兒子說：“我們再也不能像以前當老百姓的時候那樣，牽著黃狗出上蔡東門外去追逐狡兔了！”
李斯死後，趙高又讓胡亥搞了大規模的集體殉葬，宮中凡是沒有生育的宮女1萬多人，和為秦始皇設計、修築陵墓的數千名能工巧匠，都被下令為始皇殉葬。
指鹿為馬
除掉了李斯，趙高被胡亥任命為中丞相，獨攬朝綱。但他還想試探群臣是不是真心歸屬自己，命人把一頭鹿牽入宮中，獻給胡亥說：“我把這匹好馬獻給陛下。”胡亥一看，分明是一頭鹿，哪裡是什麼馬，便說趙高弄錯了。趙高仍堅持說是馬。胡亥不信，就問左右的人。左右的人都不敢作聲，也有幾個人據實說是鹿，但更多的人都奉承趙高，說是馬。胡亥聞言，大吃一驚，以為自己精神惑亂，竟分辨不出鹿和馬，於是就召來太卜，讓他為自己佔一封。太卜已經趙高授意，便說胡亥在春秋季節祭祀天地尊奉宗廟鬼神時未能嚴格遵守齋戒禁忌，所以神靈惑亂，讓他今天鹿馬不分，現在他必須嚴格認真地去行齋戒之禮。胡亥聽信了這套鬼話，便躲進上林苑中，後來更是跑到咸陽東南離城八里遠的望夷宮避災去了。胡亥一走，趙高就把那些據實說鹿的人統統殺掉。從此宮中內外，都畏懼趙高，無人再敢說半個“不”字。
當時各地的起義軍越來越壯大，但二世胡亥根本不相信，只喜歡聽天下太平的好話。有一次群臣討論是不是發兵平定起義，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，發兵當然也就沒什麼必要了。趙高在宮廷裡玩弄權術爐火純青，對待起義軍卻束手無策，竟然採取掩耳盜鈴的鴕鳥政策，對胡亥說：“他們說的天下反叛根本就不對，先皇早已經拆毀了城牆，熔鑄了天下兵器，有您明主坐堂，有嚴明法令行於天下，國家安定，人民富足，誰還會造反呢？現在陳勝這些人只不過是幾個盜賊而已，地方官正在積極追捕，請陛下儘管放心就是了。” 胡亥聽了，滿心歡喜，又問其他人，有的說陳勝是“盜賊”，有的則說是“造反”。說“盜賊”的沒有事，說“造反”的就治罪，因為說“造反”等於說天下大亂。治罪的罪名是“非所宜言”罪，就是說了不應該說的話，這樣一來，胡亥連一句真話也聽不到了。
趙高逼反章邯
由於胡亥的閉目塞聽，趙高的鴕鳥政策，各地的起義愈演愈烈，像野火一樣四處蔓延。一直到陳勝的大將周文勢如破竹般打到距咸陽只30公里的戲（陝西臨潼新豐鎮），胡亥才大夢初醒，徵調正規軍已來不及，就下令赦免正在驪山做苦工的數十萬奴工跟囚徒，命少府章邯率領迎戰。交鋒的結果，周文敗退，章邯出函谷關向東追擊。
章邯一連串掃蕩了幾處草莽王國，最後圍攻新建立的趙王國的重鎮鉅鹿（河北平鄉）。趙王趙歇向其他同時新建立的一些草莽王國求救，項羽率領的楚兵團抵達，破釜沉舟，大敗秦軍。章邯派他的長史司馬欣到咸陽請求增援，成事不足的趙高這時敗事有餘，他深恐章邯坐大，威脅自己，就把民變日熾的責任推到章邯身上，說章邯縱敵玩寇，現在應該戴罪立功，還想什麼救兵。司馬欣一連三天都見不到趙高，正在驚疑時，得到這個訊息，他急急逃回，不敢走來時的道路，另走其他小徑，趙高果然派人追捕，沒有捉到。章邯進退失據，別無選擇，只有向項羽投降，項羽就統率聯軍西進。
比項羽先出發的劉邦，速度更快，他早已到達武關。十萬火急的告警文書雪片一樣飛到咸陽，胡亥急忙召見趙高，可是趙高正臥病在床。屢次召見，趙高屢次都臥病在床。大勢已去之時，胡亥開始埋怨趙高了，屢次派使者責備他。趙高見胡亥已有不信任自己的跡象，就對胡亥下手了。
趙高殺胡亥
趙高的弟弟趙成身為郎中令，負責宮廷保衛工作，趙高便讓他作內應，假稱有盜賊到來，派閻樂發兵捕捉。然後，由閻樂率領一部分士兵化