一不做，二不休，率兵衝進翼王府，給來了個滿門抄斬。石達開奔到安慶召集部屬，發兵殺迴天京。韋昌輝聽說石達開大軍將至，驚恐之下，乾脆破罐子破摔，每天都殺人洩憤。
韋昌輝的暴行，終於引起天京剩餘人馬的共憤，在洪秀全的號召下，這些人反攻韋昌輝並將之捉拿。洪秀全在第一時間下令將韋昌輝五馬分屍，並逮捕了同黨燕王秦日綱，將之斬首示眾。隨後，洪秀全將兩人首級派人送到石達開軍中，石達開這才重新回到了天京。據說，韋昌輝的首級被割去給石達開看還不算，其屍體還被寸磔（割）成二寸左右的小塊，並標上“北奸肉，只准看不許取”的字樣，掛在天王府外欄柵示眾！
自此，東南西北，四王皆去。剩下個翼王石達開，在天京也呆不下去。
石達開是個聰明人，善於拉攏人心、招攬人才，曾國藩說他“兇悍、詭譎”，其智力和志向遠在其他人之上。特別可貴的是，石達開對於洪秀全的那套東西，頗不以為然，顯示了他的思考能力和獨立性。
而洪天王經此大變，心裡也多長了個心眼，對於外人心存畏懼，只相信自己的家族中人。雖然石達開深孚眾望，但洪天王也對他起了疑懼之心，生怕他又成為楊秀清一樣的人物。於是，洪秀全把大權分了兩半，軍權分給李秀成等人，政權則分給了洪秀全的胞兄洪仁發、洪仁達，而正是當打之年的石達開，反而閒居天京，無所事事。
話說洪秀全的胞兄洪仁發、洪仁達這兩兄弟，雖說是個宗教迷，但卻喜好貪斂財物；自己無才無能，卻又偏好不懂裝懂瞎指揮，還自以為得計，日漸專橫。年輕氣盛的石達開哪裡受到了這兩個野心大、氣量小的活寶，這時，他手下有個謀士說：“大王既然深得軍心，何必在此受制於人？中原不易拿下，何不挺進四川，做一番當年劉玄德的鼎足之業？”
石達開聽了覺得有道理，便決心離開天京，自立門戶，不再受洪氏兄弟的鳥氣。石達開出走的時候，在沿途城市發榜廣而告之，哭訴了他在天京所受的不公正待遇，以鼓惑更多的老戰士加入他的隊伍。這一招果然有效，一路上太平老戰士從者入雲，跟隨石達開而去的人竟有十萬人之多，狠狠挖了一下太平天國的牆角。
石達開大軍到安慶時約陳玉成、李秀成帶領部隊跟著他走，陳玉成聽後本已跟著走了，並飛馬告訴老鄉和好友李秀成，李秀成說：“我們背井離鄉，拼死拼活的為了建立天國，如今幹到一半就變心，後世將怎麼看我們啊？你要去就去，我反正是堅決不去的。”陳玉成被李秀成這麼一說，半路上又折了回來。
石達開出走的時候，至少帶走了當時太平天國一半的兵力，太平軍精華，一時俱去。1859年，石達開的大軍從江西東部撫州一帶殺入浙江西部金華衢州一帶，隨後又輾轉進入福建，下底後進入贛南（從此江西無一完土，均被太平軍蹂躪）。緊接著石達開又西入湖南，打算向四川進軍。此時的石達開軍隊，已成流寇之勢。
石達開大軍在最鼎盛的時候有二十萬人之多，但進軍到湖南寶慶（今邵陽）的時候，被劉長佑、李續宜（李續賓之弟）的湘軍阻截並遭到重大挫敗。寶慶戰敗後，軍心渙散，很多人紛紛脫隊，石達開隨後率軍南進廣西，到老家兜了一圈。
廣西本就是因為貧窮而首義，石達開的軍隊來廣西后連飯都吃不上，大家都覺得前途渺茫，士氣沮喪。無奈之下，石達開只好在1861年率殘部約一萬餘人，再入湖南，取湖南湖北的邊地進軍，並在次年進入四川東南境。四川天府之國，地險民富，新任四川總督駱秉章聽說石達開進入四川，便急領湘軍先至佈防，嚴陣以待。
1863年，石達開見四川早有防備，便率軍進入西南貴州一帶，這些地方窮山惡水，地勢險要，石達開屢遭當地苗人勒索，終於在大渡河前，遭當地土司和清軍的夾擊，進退無路，陷於絕境。軍中因糧食耗盡，大家都忍飢挨餓，戰鬥力幾乎喪失殆盡。
無奈之下，石達開自請入駱秉章軍帳之中，駱秉章說：“你來投降的嗎？”石達開說：“我來求死，兼為士卒請命，請你放過那些剩餘將士的性命。” 駱秉章說：“好。”最終，石達開被凌遲處死，他的兩個兒子一個五歲，另一個剛剛出生數日，聽說被清廷收養，要養到十八歲後才凌遲處死。石達開的殘部二千餘人，包括他的十幾個王妃，也最終被屠戮乾淨。當年英姿勃發的一代翼王，最後卻落得如此下場！
更加戲劇性的是，楊秀清被殺的那一天，後來被洪教主定為“東王昇天節”，不知道這是對楊秀清的平反還是對韋昌輝