孤信，獨孤信育有兩女，長女兒嫁與北周明帝作皇后，二女兒便嫁給了楊堅。當時的楊堅是一個非常奇特的人物，他的先祖楊震曾作過東漢太尉，父親楊忠是北周的柱國大司空，楊堅生就一副與眾不同的身材，上身長下身短，比例嚴重失調，而且面有威嚴之態，王侯們見了他，常不由自主地感到手足無措，北周太祖曾預言：“此兒風骨，不似世間人。”因此，楊堅雖然受到先輩蔭庇而少年出仕，卻常常遭皇室猜忌，為避嫌疑，他處處收藏鋒芒，韜光養晦，輕易不與人爭鬥“。這樣一個怪人，卻被獨孤家二小姐慧眼看中，透過媒妁撮合，不滿二十歲就嫁進了楊家。
二十年過去了，楊堅雖然極力謙讓，但因功勳卓著而被封為北周上柱國，掌握全國兵馬，在朝中威望日重。獨孤氏為楊堅生有一女五子，他們的女兒長大後作了宣帝的皇后，楊堅成了國老，然而皇室對他的猜忌仍未因之減輕，宣帝曾經多次對皇后示言：“你父若惹火了我，必定誅殺你全家！”
楊家似乎一直生活在皇室的壓力之下，但卻並不因此而減弱楊堅發展的勢頭，這時他已重兵在握，羽毛豐滿，若動起真格的，恐怕皇帝根本不是他的對手哩！
不久，正值華年的宣帝因病崩逝，由年幼勢弱的靜帝繼位。楊堅以靜帝年幼需輔為名，入朝總攬一切國政，雖不稱帝，實已掌握了國家的大權。為此，相州總管尉遲迴不服氣，舉兵反叛，倡言討伐楊堅，不料是拿著雞蛋碰石頭，不幾天時間就被楊堅全部剿滅。楊堅風聞尉遲迴起兵與宇文氏清王的慫恿有關，剿滅叛軍後，他立即軟禁了宇文氏請王，從此楊堅便獨霸朝政，無人敢於過問了。
靜帝迫於形勢，封楊堅為隋王，併為他破了不少朝廷禮節，允許他帶劍上殿，入朝不趨，備九錫之禮，待遇均在其他侯王之上；後來，在楊堅的要求下，又賜給他原本只有皇帝才能戴的十二旒王冕和天子旌旗，超過了臣子所能享受的最高禮節極限；最後，年幼的靜帝自知不是楊堅的對手，自動讓位給他，號稱隋文帝。順理成章，王妃獨孤氏成了皇后，長子楊勇立為太子，並盡殺了宇文氏諸王，以絕後患。
這時隋文帝是四十歲，母儀天下的獨孤皇后也已三十七歲，而她的女兒早已先於她做過一朝皇后了。建立隋朝後，隋文帝認清了前朝沒落的原因在於浮誇不實，卓具遠見的他力圖改革官儀，整頓朝綱，一心建立一個聖明朝代。獨孤皇后也不是一個目光短淺、囿於家事的女性，在楊堅取得王位的過程中，她就曾相幫著出謀劃策，極為周旋；當了皇后之後，她也決不願閒坐下來享受榮華富貴，她早已在心中醞釀了一個嚴治後官的寵大計劃。
“小憐玉體橫陳夜，忽報周師入晉陽”，前朝亡國的故事，獨孤皇后記憶猶新，南朝的張麗華秀髮輕拂，攪得陳氏王朝天翻地覆，自古紅顏多禍國，獨孤皇后為了保住楊家朝廷的長治久安，首先想到的就是幫助皇夫杜絕後宮內訌。她從皇夫那裡要來大權，整飭了宮內體制，廢除三妃六嬪之慣例，提倡簡樸，禁止宮中女子濃妝華服，並對他們的言行舉止都有嚴格的規定，不允許嬪妃隨意親近皇帝。整個後宮在獨孤皇后的把持之下，形成一片靜謐肅穆的氣氛，因為獨孤皇后至高的地位和強硬的手腕，後宮中眾嬪妃雖然心中不滿，表面上也不得不服從。
除管理好嬪妃外，獨孤皇后還十分注意保持與皇大的感情，她深知必須以自己的柔情和體貼籠住皇夫，才能使他不致於被其他女人所迷惑。每當黎明鐘鳴之際，獨孤皇后小心翼翼地侍候皇夫洗漱穿戴，然後與他同坐一輦，把他一直送到朝閣，皇帝上朝，自己則在殿下靜靜地等候，待散朝之後，又同輦返回內宮，這樣的行動，她日復一日，不厭其煩地堅持著，使楊堅從不敢怠慢上早朝。在內宮，她對皇夫的生活起居照顧得無微不至，皇帝每餐的食譜，每日的裝束等事她都親自過問，妥善安置，讓文帝能毫不分心地專理朝政。每至深夜同寢的時候，她常在文帝耳旁回憶往事的情誼，細述夫妻的恩愛，用柔情蜜意來牽繫住文帝的心。
好在隋文帝正在致力於國家大事，根本沒有多餘的精力在後宮脂粉堆中取樂；而賢慧幹練的妻子所推行的種種措施，正是與他的朝政改革可以密切配合，他自然是極力支援的。
一次，獨孤皇后與隋文帝約定：“此生永矢相愛，海枯石爛，貞情不移，誓不願有異生之子。”想到妻子與自己患難與共數十年，總是一心一意輔助自己，惠心可嘉，文帝心中一熱，當即答應了皇后誓約。事後，文帝還頗為自豪地對大臣誇耀道：“朕旁無姬侍，五子同母，可謂真兄弟也！豈若前代，多諸內寵。”