658年，清軍三路進攻貴州，次年吳三桂攻入雲南，永曆帝逃往緬甸。
政治情況
- 權力爭奪激烈：內部黨派林立，文臣武將之間爭權奪利，互相攻訐，嚴重削弱了政權的凝聚力和戰鬥力。
- 決策失誤頻繁：在戰略決策上，未能制定出有效的抗清策略，且多次在關鍵時刻做出錯誤決策，如放棄廣東等地，導致局勢惡化。
軍事方面
- 軍隊構成複雜：主要由明朝殘餘軍隊、大順軍餘部、大西軍餘部等組成，成分複雜，指揮不統一。
- 將領矛盾重重：將領之間存在著嚴重的矛盾和利益衝突，如孫可望與李定國之間的矛盾，導致大西軍內部分裂，抗清力量遭到極大削弱。
經濟狀況
- 財政收入匱乏：控制區域有限，且多為戰亂地區，經濟遭到嚴重破壞，財政收入難以保障，無法滿足軍隊和政府的開支需求。
- 貨幣制度混亂：為解決財政問題，大量鑄造錢幣，如“永曆通寶”等，但鑄造工藝粗糙，質量參差不齊，導致貨幣貶值，市場混亂。
咒水之難：順治十八年（1661年），緬甸國王莽白在清王朝的威逼利誘下，發動“咒水之難”，永曆帝隨行官員及士兵三百餘人被殺，永曆帝本人失去人身自由。
永曆帝被俘：1661年十二月，緬甸國王將永曆帝交於清軍，吳三桂率清軍入緬索獲朱由榔，班師昆明。
永曆帝被殺：1662年，吳三桂下令用弓弦勒死了永曆帝及其子，南明永曆政權徹底覆滅。
永曆政權的結束標誌著明朝在大陸上的最後抵抗失敗，加速了清朝統一全國的程序。同時，使得大量南明遺臣和士人失去依靠，對當時的社會穩定與發展產生了影響。
此外，還有一些存在時間較短或影響力較小的政權，如潞王監國政權、靖江王監國政權、益陽王監國政權等。