，演成內閣和司禮監的決鬥。“什麼內閣？”居正想到，“只是高拱一人！”他明白馮保和自己沒有什麼淵源，高拱底策略，馮保不是沒有耳目，自己也犯不著去告密。（《明史·高拱傳》稱拱使人報居正，居正陽諾之而私以語保。《馮保傳》稱保與居正定謀逐拱。）他採取的方式，只是坐觀成敗。高拱勝了，居正自然還有他底“義命之學”；馮保勝了，居正明白收拾政局，便非自己不可，而且對於馮保，居正也自信還有對付的本領。穆宗逝世只有二十天，神宗即位只有五、六天，空氣已經緊張的了不得，暴風雨就要發作了，等著罷。在這個情況之下，居正只說是受了暑，在內閣請假幾天。
六月十六日庚午，天還未明，神宗召集大臣到會極門。高拱去了，滿心以為這一次就是驅逐馮保的機會。居正還在假中，沒有去。（《明史紀事本末》言“促居正至。”《明史·高拱傳》言‘拱伏地不能起，居正掖之出“，似居正是日曾至會極門。以周聖楷《張居正傳》考之，則言居正卜視陵寢，”比歸而拱已去位矣，“又似居正是日尚在大峪嶺未回。周《傳》作於崇禎間，應可信。再考居正奏疏二《謝召見疏》則言”祗役山陵回還，中暑致病，具奏請假調理。本月十九日辰刻，忽聞中使傳奉聖旨，宣召臣入“，是十六日居正實已還京，尚在假中。）高拱向上一看，少年的皇帝旁邊，正立著自己底敵人馮保。這一剎那的注視，高拱知道已經失敗了。馮保傳皇后、皇貴妃和皇帝底諭旨道：告爾內閣、五府、六部諸臣：大行皇帝賓天先一日，召內閣三臣御榻前，同我母子三人，親受遺囑日，”東宮年少，賴爾輔導。“大學士拱攬權擅政，奪威福自專，通不許皇帝主管，我母子日夕驚懼。便令回籍閒住，不許停留。爾等大臣受國厚恩，如何阿附權臣，蔑視幼主！自今宜洗滌忠報，有蹈往轍，典刑處之。（《明史紀事本末》卷六一原文）
高拱果然失敗了。高拱底後盾是外庭，馮保底後盾是深宮；高拱只能主使言官，直攻馮保底罪惡，馮保便能攛掇后妃，懷疑高拱底忠誠。高拱這一次失敗，深深地給居正一個教訓，以後居正當國，在主持國政以外，對於奉承後宮和聯絡內監兩件事，都化費不少的工夫。
明朝大臣解職回裡的時候，有給驛的故事；所謂“給驛”，便是在驛站裡支使車馬人夫，由國家供給。這本來是特許，但是後來慢慢成為常例了。偏偏這次高拱卸任，限定立刻回籍，不許逗留，驛站的馬車談不到了，他只得自己僱車，有的說是乘牛車出北京，（《明史紀事本末》）有的說是騾車，（《明史·高拱傳》）押行的兵役還在後面一路追逐，成為當時的新聞。六月十九日，居正入見以後，再為高拱請恩，幸而成功，高拱才免去道途間無謂的困頓。七月間居正有信給王崇古說：主少國疑，艱難之會，正宜內積悃誠，調和宮壼，外事延接，收攬物情，乃可以扶危定傾。而元老一切皆易其道，又暱比讒佞，棄絕石交，語之忠告，不惟不納，反致疑怒，竟至於此，豈非天哉！當其時，人情洶洶，禍且不測，僕猶冒死為之營訴，為之請驛，僅得解脫，然國體士氣，所損多矣。嗟乎，自古讒人亂國，可勝痛哉！幸新皇聰穎異常，雖幼衝已具大有為之度，區區愚忠，幸蒙俯鑑。方今宮府一體，上下一心，內外事情，幸已大定，但邊事虜情，日夕在唸，腹心雖安，四肢安可忽哉？萬望留神，以慰宵旰。辱教云云，誠高見淵識，石畫鴻謨，非公愛我之深，易得聞此？三複三嘆，敬佩良箴。（書牘四《答王鑑川》）
所謂“冒死為之營訴”，必有所指。據王世貞《首輔傳》，馮保在皇后面前，曾經提起高拱謀廢太子，迎立周王的謠言；又說馮保還買通其他的內監，造成同樣的空氣，所以皇后震怒，事情不可收拾。這一件故事，《明史紀事本末》和《明史》都不載，但是證以六月十六日傳諭“通不許皇帝主管”，和居正“人情洶洶，禍且不測”兩句，後面的情形，決不簡單。萬曆六年高拱死後，妻張氏請求卹典，神宗將奏疏發下內閣，派文書官田義口傳聖旨：“高拱不忠，欺侮朕躬，今已死了，他妻還來乞恩典，不准他。欽此！”居正再行上奏，神宗始準開復原職，給與祭葬，但是還說：“高拱負先帝委託，藐朕沖年，罪在不宥。”這時神宗已經十六歲，他對於高拱底痛恨，真是深切。假使不是馮保造出廢立的謠言，不會給神宗這樣一個不可磨滅的印象。
居正對於六月十六日的政變，事前定有所聞。高拱底作風，他是知道的。馮保雖然只是一個生疏的內監，但是內監們那一貫的陰賊險狠的手段，居正也不會不知道。他看定暴風雨要來了，所以他只是託病請假