遂圍魏救趙，攻擊李自成設在襄城的老營。汪喬年在陝西任上剛挖了李自成的祖墳，故李自成對其非常怨恨，得信後立刻率全軍自偃城撤圍，將汪喬年包圍於襄城。汪喬年手下的三個總兵官賀人龍、牛成虎、鄭嘉棟不戰而逃，只留下汪喬年率步兵千餘人困守城池。偃城的左良玉在解圍之後，卻不及時援助給他幫忙的汪喬年，汪喬年苦撐了十幾天後，城破被殺。
三月，明清在關外的最後一次大會戰，持續了數年之久的松山之役，以明軍大敗結束，明軍主帥洪承疇被俘投降，總兵曹變蛟、巡撫邱民仰等人被殺，錦州守將祖大壽也隨即投降清軍，關外屏藩只剩下吳三桂鎮守的寧遠孤城。
五月初，李自成再度圍攻開封。崇禎命丁啟睿負責解開封之圍，丁督率左良玉、虎大威、楊德政、方國安四總兵來援，保定總督楊文嶽也率部往會，明軍共集結兵力約十八萬人。崇禎同時啟用知兵的孫傳庭督陝西部隊出關夾擊李自成。
此時開封城外正值麥熟，雙方爭搶割麥。李軍見城內守軍不敢出，分兵四出略地，攻陷鄭州、滎陽、新鄭等地，開封益發孤立。明軍也曾出城迎擊過一次，但出城的三營兵馬全軍覆沒，從此再不敢輕易出城野戰。此時明援軍已會師於開封南面的朱仙鎮，李自成留下部分部隊繼續圍困開封，並偽造左良玉令箭送入開封城，讓守軍不要外出夾擊，開封守軍果然中計，在整個朱仙鎮戰役中，沒有一兵一卒出城助戰。
然後，李自成親率主力於五月十六日向朱仙鎮靠攏，尋求明軍主力決戰。
明軍主帥丁啟睿不能服眾，各將領意見分歧，左良玉主張持重不戰，虎大威等則主張儘早決戰。最後虎大威的意見佔了上風，二十一日，官軍出擊。李自成集中主力猛攻左良玉，左軍漸漸不支，於二十三日夜拔營撤退。其他各軍陣腳大亂，丁啟睿、楊文嶽也都先後率部逃走，李自成大獲全勝。李自成早在左軍撤退路線上挖了一條深廣各二丈的塹壕攔阻，逃跑中的左軍突然受阻，加之身後李軍急追，遂大亂，人馬紛紛陷入塹壕中。左良玉等將領策馬從被自己人屍首填滿的塹壕上踏過，逃往襄陽。丁啟睿逃得更難看，把朝廷的敕書、印信都丟失了。
李自成取得朱仙鎮之戰得勝利後，回師繼續圍攻開封。七月十五日黎明，高名衡組織了一次大規模出擊，出動了萬餘步兵和五千騎兵，連周王的親軍也參加了戰鬥。明軍激戰至中午，搶得了馬牛騾等三百餘匹和一些糧食器械，在李自成大部隊趕到後，才撤回城中。
這個月，朝廷因開封被圍，停河南鄉試。
此時正值夏秋間水漲，高名衡派人挖開黃河，企圖用河水衝擊李自成軍，卻被李軍發現，未能成功。李自成大怒，依法炮製，換個地方挖堤，堤是挖開了，不過此時水位還低，只引來一條涓涓細流，對開封城牆沒什麼威脅，倒是把護城河的壕溝都充滿了水，更不利於攻城，城裡的老百姓還趁機從河水裡網魚吃。
開封城裡此時嚴重缺糧，到八月底，圍城中的人餓死了七成，有富人用珍珠換米，小珍珠掉到地上不撿，而小米粒掉到地上就趕快撿起來。城裡人吃人，官軍殺一些馬，摻雜上人肉賣給老百姓，每斤要價數兩銀子，有些人走到偏僻處往往就給人拉去殺了吃掉。沒有燃料，就砍樹，樹砍完了，就拆房子，一些富麗的建築物，就這麼給毀掉了，實在沒房子拆了，就燒死人骨頭。易子而食，析骨而炊，米珠薪桂——這就是開封城裡的慘狀。
城外也好不到哪去，羅汝才部隊的糧食也吃光了，準備轉移。李自成還有存糧，接濟了他一些，並承諾攻破開封后，將東城交給他，羅汝才這才勉強留下。
高名衡堅守不降，夜間不時派些精銳出城劫營衝殺，但終不能讓李自成退兵。有人獻計，認為開封城牆堅固，而農民軍的營寨靠近黃河大堤，挖河決堤可予農民軍以重大殺傷，而城牆不會嚴重受損。已經走投無路的高名衡等人決定，再次決河灌敵。九月十五日夜，黃河水大漲，開封守軍於朱家寨掘開黃河大堤，河水迸湧而下，勢如山嶽，平地水暴漲兩丈。
李自成有所察覺，主力部隊已移營高處，但還是有萬餘人被水淹沒。作為報復，李自成也令於馬家口決堤水灌開封城。大水衝入開封城中，數十萬居民溺死。周王府也被淹沒，周王只好帶著家眷和小王爺們在城頭上露宿了七天，僥倖活下來的老百姓，只好爬到堅固些的房子頂上，苟延殘喘。有十個宮女，抱著一根大木頭，漂到大殿內，水繼續上漲，直到殿堂梁瓦間，她們只得挖開房頂爬出來，順水流走，直到十天後才被人救起。
曾經