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李自成見攻不下馬家莊，遂改為掘壕圍困。三天後，官軍糧盡，宰殺戰馬充飢，又過了四五天，馬也沒得吃了。十六日凌晨，傅宗龍被迫突圍，賴親軍拼死衝殺突出重圍，逃往項城。李軍緊緊追趕，在離項城八里處俘獲了傅宗龍，隨即簇擁著他想混進項城。傅宗龍在城下大喊：“我是傅督師，現已落入敵手，身邊這些都是流寇，城上趕快開炮，千萬別開城門！”李軍大怒，挖去傅宗龍的雙眼，削掉他的鼻子，扔在路邊。城裡守軍把他背入城中，傅因傷勢太重，隨即死去。
這是李自成自起事以來，最大的一次勝利。
李自成取得馬家莊之戰的勝利後，連陷商水、葉縣、襄城、南陽等地，於崇禎十四年十二月底，再次圍攻開封。
丁啟睿奉命率部三千人協防開封，但軍紀很差，戰鬥力也不強，李自成首先擊破這一部分明軍，奪佔了開封北門的甕城。知縣王燮負責守北門，逃入北門的丁啟睿還有些殘部被關在北門外，丁向王請求開門放這些人入城，王以為形勢危急，拒絕開門。此時農民軍已經追到，和丁軍殘部在城下混作一團，守城官兵準備用火器射擊並結合火攻，丁怕誤傷城下自己人，堅決反對。王燮明裡表示為難，暗地裡卻命令開火。城下農民軍和丁啟睿殘部都遭到了重大殺傷，李自成見難以得手，急令撤退。
農民軍稍作修整，將大量火器調上已被攻佔的甕城，向北門城樓猛烈射擊，把城壁打得像篩子一樣。周王以重金賞賜，徵募勇士上城與李軍對射。官軍同時組織人手在城牆上築起防火器的掩體，加強了北門防守，穩定了人心。
此時正當冬季，夜裡有不少守城官兵凍死，城裡糧餉也不夠了，有些兵一整天吃不到一頓飽飯。周王前次圍城中已經捐了不少錢糧，這次大家雖然還想打他的主意，但都覺得不好意思開口了。王燮自告奮勇去找周王要錢糧，周王本是個開通的人，加上得知福王在洛陽的慘死，毫不猶豫地又捐出白銀數萬兩以資軍用，開封守城官兵為此士氣大振。藩王積極支援，守城文武將官勇敢善戰，官兵士氣高漲，決定了開封不是一座可以輕易攻克的城市。
守城的河南巡撫高名衡，見農民軍連攻數日之後有所懈怠，遂於夜半挑選三千精兵夜襲闖營，殺人放火，李軍不備，很吃了些虧。等李自成嚴令加強戒備，大家半夜都瞪著眼睛提防劫營時，高名衡又不來了——要的就是讓攻城方疲憊不堪。李自成又築炮臺四座，直轟城上，守軍則在城牆頂築起防炮牆掩護，雙方互有攻守，一時僵持不下。
眨眼到了崇禎十五年的新年，除夕夜大家都沒過好。正月初一，李自成調集數萬精兵猛攻開封城，城上以葦草沃油點燃，拋到城腳，讓攻城方無法近前，許多人被燒死。有數十名農民軍登上城頭，但後續沒有跟上，全被守軍俘斬。
這是整個圍城戰中最慘烈的一仗，這天攻守雙方都付出了重大犧牲。接下來，李自成軍穴城、爆破，開封城牆坍塌了數十處，但守軍頑強防守，城池仍然無法被攻克。守軍忙裡偷閒，也用重炮狙擊了李自成的帥帳，所幸李自成本人當時不在帳中。由於左良玉等軍趕來增援，李自成於正月十四日撤圍，第二次開封攻守戰，持續了二十天。
左良玉一直尾隨在李自成後面，但總是保持距離，也不進攻。高名衡在城裡守得艱苦，就指望左軍前來解圍，但左良玉慢得像蝸牛。高名衡忍不住責問他：“左將軍威震華夏，國家倚重為長城，可目前開封城危如累卵，您大軍近在咫尺，可怎麼老是不見人影呢？您胸有成竹，我們這些腐儒自然明白不了——不過萬一開封城陷，您將何以謝朝廷？”
左良玉回信訴苦：“我兵單弱。”這倒不全是託辭，左良玉雖然在明軍中算是比較強的一支部隊，但要和李自成決戰而勝之，確實沒有多大把握。他要貿然出擊失利，不但自己要倒黴，就是開封城也會丟得更快些。他只能耐心等待機會，等待李自成在開封城下師老兵疲，然後一戰破敵。
李自成自然明白左良玉的用心，所以毅然放棄圍攻了二十天的開封城，將左良玉引到偃城，然後突然回師將其全軍包圍。左良玉固守偃城，雙方激戰了十八天，李自成始終不能吃掉左軍，又打成了持久戰。
新任三邊總督汪喬年奉命率陝西部隊來援，汪不敢直撲偃城解左軍之圍，