防務，分兵平定各郡縣，與劉備一起圍成都。至建安十九年（214年），劉璋投降，劉備入主益州。諸葛亮受金五百斤，銀千斤，錢五千萬，錦千匹。並受任為軍師將軍。署左將軍府事。每當劉備出兵征伐，諸葛亮便負責鎮守成都，為劉備足食足兵，如漢中之戰就替劉備提供資援。漢獻帝延康元年（220年）。曹丕篡漢自立。魏黃初二年（221年）。群臣聽到漢獻帝被害的訊息。勸已成為漢中王的劉備登基為帝，劉備不答應，諸葛亮用耿純遊說劉秀登基的故事勸劉備。於是劉備才答應。任諸葛亮為丞相、錄尚書事，假節；同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。
章武二年（222年）八月，劉備在東征奪回荊州的途中被打敗，撤退至永安，諸葛亮大嘆：“可惜法正故去，否則必能阻止劉備東征之舉。”至章武三年（223年）二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起託付後事，劉備對諸葛亮說：“你的才能是曹丕的十倍，必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禪）可以輔助，便輔助他；如果他沒有才幹，你可以自行取度。”諸葛亮涕泣地說：“臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死為止！”劉備又要劉禪視諸葛亮為父。延至四月，劉備逝世，劉禪繼位，封諸葛亮為武鄉侯，開設官府辦公。不久，再領益州牧，政事上的大小事務，劉禪都依賴於諸葛亮，由諸葛亮決定。本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。
建興三年（225年）春天，諸葛亮率軍南征，臨行前劉禪賜諸葛亮金鈇鉞一具，曲蓋一個，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。後諸葛亮深入不毛之地討伐雍輳А⒚匣瘢�罡鵒斂扇〔尉�碲盞慕ㄒ椋�怨バ奈�鰨�卻虯苡宏＇軍，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事。蜀漢在南中安定並獲得大量的資源，並且組建了無當飛軍這支勁旅。經過長期積累，有了北伐的基礎。
建興六年（228年）春，諸葛亮事先揚聲走斜谷道取郿，讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，自己率大軍攻祁山（。隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，關中震響。魏明帝西鎮長安，命張郃率領步騎五萬人前往，大破馬謖於街亭。而同時趙雲寡不敵眾，失利於箕谷。諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。第一次北伐失敗。同年冬，諸葛亮趁魏兵東下，關中虛弱，趁機北伐，出兵散關（今陝西省寶雞市西南）圍陳倉（今陝西省寶雞市東），為魏將郝昭所拒，諸葛亮勸降不成，而又糧草不繼，不得已退還漢中。魏將王雙來追，被斬。建興七年（229年）春，諸葛亮遣陳式攻武都（今甘肅省成縣周邊）、陰平（今甘肅省文縣周邊）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肅省西和縣西），郭淮退，遂得二郡。建興八年（230年）秋，魏軍三路進攻漢中，司馬懿走西城（今陝西省安康市西北），張郃走子午谷，曹真走斜谷。諸葛亮駐軍於城固（今陝西省城固縣東）、赤坂（今陝西省洋縣東二十里）。時大雨三十餘天，魏軍撤退。同年，諸葛亮使魏延、吳懿西入羌中，大破魏後將軍費曜（瑤）、雍州刺史郭淮於陽溪（南安郡內，當在今甘肅省武山西南一帶）。建興九年（231年）二月，諸葛亮率大軍攻祁山，始以木牛運。時曹真病重，司馬懿都督關中諸將出拒。諸葛亮割麥於上邽（今甘肅省天水縣）。司馬懿追亮至滷城（今甘肅省天水市與甘谷之間），掘營自守，有“畏蜀如畏虎”之譏。據《漢晉春秋》記載，同年五月，諸葛亮使魏延、高翔、吳班赴拒，大破司馬懿，漢軍獲甲首三千級，玄鎧五千領，角弩三千一百張，於是司馬懿退還保營。六月，李嚴因運糧不濟呼亮還。張郃追亮退兵至木門，中箭身亡——此為二出祁山。建興十二年（234年）二月，諸葛亮率大軍出斜谷道，據武功五丈原（今陝西省岐山南），屯田於渭濱，與司馬懿對於渭南，並約吳國共同發兵。期間諸葛亮既屢屢遣使者下戰書，又致巾幗婦人之飾，以激怒宣王司馬懿，但司馬懿忍辱據守不出，並以“千里請戰”的妙計平息將怒。諸葛亮乃分兵屯田，在魏國境內與魏國百姓共同種糧自給自足，打算長期駐紮下去，但諸葛亮卻因過於操勞而病重。
八月，諸葛亮病故於五丈原（寶雞境內）享年五十四歲。楊儀等率軍還，姜維等遵照諸葛亮遺囑，秘不發喪，緩緩退軍。司馬懿率軍追擊，見蜀軍帥旗飄揚，孔明羽扇綸巾坐在車裡。司馬懿懷疑是孔明用計誘敵，趕緊策馬收兵，於是便有“死諸葛嚇走活仲達”一事。這六次用兵，出祁山只有兩次；第四次是魏軍主動進攻，蜀軍防守，由於連日