南下作戰，趁機集結三四萬兵力，四面出擊，雷正綰連連抵擋，無法抑制起義軍的勢頭。
石達開於10月份率部從四川綦江南下貴州，部隊分為三支，每支三萬多人。一支奔向貴州西部，一支南下遵義，另一支到達遵義以北的桐梓就停下了。湘軍派沈宏富、李有恆和全祖凱等部反擊，挫敗了石達開的部隊。石達開分兵襲擊遵義西北方的仁懷和東北方的綏陽，以及貴州西部的畢節和郎岱。貴州清軍分兵追蹤，太平軍便從西南部的普安進入雲南。不久又從雲南進入四川，攻佔筠連，北上宜賓。胡中和與劉厚基等部駐紮橫江，準備攔截。
川東順天軍在10月份遭到湘軍重創，湘軍在大竹以東俘虜了起義軍首領周紹湧。先前駐紮在鶴遊坪的順天軍，現已無人留在四川境內，只剩下先後進入陝西的二部了。
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華東江南的疫情到10月份還在蔓延，軍士們相互傳染，死者的屍體堆積如山。曾國藩後來在《金陵湘軍陸師昭忠祠記》一文中，描寫了當時的情狀。
他說，湘軍進入雨花臺以後不久，就碰上了傳染病的大流行。哥哥生病，弟弟傳染，早晨還在笑，夜晚身子就僵硬了。十座營帳，有五座不常開火做飯。一人暴斃，數人送葬，返回時又有一半人死於路途。附近縣城的藥都用完了，便派大型戰船，一艘接一艘地駛入安徽和湖北各省，徵集藥材。
湘軍軍士病倒如此之多，惟獨曾國荃沒有病倒，算得上一個奇蹟。
曾國藩憂心忡忡，上奏說，戰事剛剛順手，卻又流行天災。如果太平軍趁此危急之時來進攻，湘軍不但不能戰守，而且不能預先逃走，以圖再振。幾年來經過百戰所佔領的地方，由尺寸而擴大到幾百裡，有可能前功盡棄。
他說自己德行單薄，不能挽救厄運，