隆信為表謝意，將女兒嫁給鑑盛之子蒲池鎮漣。耳川合戰中，鑑盛隨大友氏出征，不料死於此戰；年輕的鎮漣繼承了家業。隆信為了完全控制筑後，向昔日恩人蒲池氏舉起了屠刀。天正九年（1581），隆信率軍兩萬突襲蒲池氏居城——柳川城，但柳川城城高牆厚，堅固無比，蒲池軍寄託堅城，抵擋住了龍造寺軍的猛烈攻擊，殺敵無數。隆信見攻城不利，便遣使議和，同時邀女婿到肥前的佐賀城敘敘舊，拉拉家常。鎮漣同意了議和，並帶隨從二百餘人前去赴約。不料，入城次日便被龍造寺軍圍攻，鎮漣知道中了老丈人的詭計，但為時已晚，二百餘人全部陣亡。不久，鍋島直茂攻陷了柳川城，並受隆信之命將蒲池一族屠殺殆盡，鎮漣之妻怒斥父親的暴行，斷絕了父女關係，最後自盡而亡，對恩人的屠殺更使得依附於龍造寺氏的大小豪強寒心不已。
島津氏、龍造寺氏已並立成為九州島的兩大勢力，矛盾也顯得日益激化，都想掃平對方，一統九州，爭霸之戰在際。此時，不甘心臣服於殘暴的隆信的有馬氏當主有馬晴信轉而投降了島津氏，成為九州島爭霸的導火索，由此拉開了兩雄決戰的序幕。
隆信聞聽有馬晴信叛變，惱羞成怒，派嫡子龍造寺政家率軍討逆，晴信急忙向島津氏求援。政家娶有馬氏之女為妻，他心裡還是向著媳婦孃家的，因此他進兵緩慢；隆信只得親率大軍，*有馬氏。由於有馬氏所在的島原半島離島津氏領地較遠，很多島津氏家臣反對遠征，但義久認為消滅龍造寺氏的良機已到，立即派島津家久率三千精兵增援。天正十二年（1584）三月十三，援軍進入有馬氏居城日野江城，島津、有馬聯軍總兵力約六千餘人。五日後，龍造寺氏三萬大軍登陸島原半島的北部。森嶽城以北的沖田畷地區盡是低窪的沼澤，僅有一條可同時通行兩三人的羊腸小道，聯軍決定在此地以南佈陣，以化解龍造寺軍的兵力優勢。
三月廿四，龍造寺軍浩浩蕩蕩殺向森嶽城，先頭部隊進入沖田畷北岸時發現了島津軍，因為島津軍只是小股部隊，於是他們決定將其消滅，以挫敵軍銳氣。島津軍連忙回頭，撤到沖田畷南岸，龍造寺軍先頭部隊殺到沖田畷南岸後，正準備繼續追擊，不料周圍槍聲大作，龍造寺軍死傷慘重。此時，龍造寺軍主力已追至沖田畷南岸，隆信因酒色而發福，無法騎馬，腆著大肚子坐肩輿也隨主力來到南岸，他見中了埋伏，急令全軍撤退。沖田畷道面狹窄，撤退的命令無法迅速下達，前面的部隊已經後退，後面的部隊卻源源不斷地透過羊腸小道向前追擊，沖田畷南岸頓時亂作一團。島津家久見時機已到，下令火槍隊停止射擊，全軍開始向敵軍衝擊。龍造寺軍的南岸部隊遭受三面夾攻，士氣大落，紛紛敗逃，他們相互踐踏，死屍遍地，真是慘不忍睹。島津軍的川上忠堅所部衝到隆信的衛隊前，殺散了侍從。隆信的大限已至，在肩輿中被亂軍殺死，享年五十六歲。率領後軍的鍋島直茂見前軍潰敗，隆信被斬，急忙帶殘兵後撤，逃回肥前。此戰中，龍造寺軍被討殺一萬餘人，合稱為“龍造寺四天王”的江口裡信常、円城寺信胤、成松信勝、百武兼賢、木下昌直五人也先後陣亡。
沖田畷的慘敗使龍造寺氏虎落平陽，原本臣服的大小豪強紛紛倒戈，投靠了島津氏。九州島三足鼎立的局面實際上已被打破，大友氏、龍造寺氏在爭霸中敗下陣來。大友宗麟認為只有與夙敵龍造寺氏聯盟，才能對抗強大的島津氏，於是他向龍造寺氏伸出了橄欖枝，要求同盟。隆信死後，主持政務的是重臣鍋島直茂，他認為即使兩家聯合，也無法與島津氏抗衡，他在和眾臣商議後，拒絕了大友氏的同盟要求，舉國投降了島津氏。聞聽龍造寺氏降敵，宗麟頓感齒寒，急忙派立花道雪和高橋紹運攻打龍造寺氏的筑後國，欲率先搶佔領地。天不佑人，天正十三年（1585）九月十一，七十三歲高齡的立花道雪病死於出征途中，大友軍只得撤回領國。
關白羽柴秀吉在降服四國島的長宗我部氏後，開始將矛頭指向九州島。為了平息島津、大友兩家的戰火，更為了彰顯權威，同年十月，秀吉假朝廷名義，下達“惣（zǒng ，通‘總’）無事令”，要求兩家停火。宗麟聞聽，喜出望外，真是上天不亡大友氏呀，他急忙同意停戰。島津義久費了九牛二虎之力，才將另外兩家擊敗，眼看九州島統一在即，豈肯就此罷休。他不顧詔令，繼續厲兵秣馬，整裝待發。可能義久也有和長宗我部元親一樣的想法，以九州全島之力對抗霸主羽柴氏。好不容易到手的救命稻草卻全無作用，宗麟無奈，只得親到大坂城，向秀吉求援。天正十四年（1586）四月，秀吉在大坂城接見宗麟，答