劉表身患頑疾，本就不久於人世，又加上愛妻被人毒死，劉表更加心力憔悴，一病不起，雖醫者盡力醫治，但劉表還是於五月病逝。
劉表死前留下遺囑，立劉琦為嗣，領荊州牧，劉表還將劉備招至榻前，託以荊州大事，劉備答應劉表，必定盡心輔助劉琦。
劉琦拜劉備為義父，劉備領兵鎮守新野，以待曹軍。
七月，曹操整裝完畢，興兵五十萬眾，來犯荊州。
諸葛亮知曹軍不可抵擋，便設下空城計，誘使敵將曹仁入新野城，待時機一到，引燃城中火油之物，新野火勢大作，曹仁軍死傷無數。
曹仁率殘兵出城，又遇趙雲攔截，廝殺一場，曹仁軍只剩數千，曹仁領兵趟白河而過，卻不料再次中計，關羽在上游令兵士撤去堵水的沙袋，洪水直衝而下，曹仁軍淹死者不計其數。
曹仁拼命衝殺出去，領殘兵敗歸，新野之戰，劉備大獲全勝。
劉備領兵至樊城，但樊城孤城一座，並不可守，於是諸葛亮建議退守襄陽。
劉備向劉琦求救，劉琦立即派兵支援，並派韓玄、張允、黃忠、文聘、魏延等將同往，劉備攜新野、樊城之民渡江，轉戰襄陽。
曹操大軍逼至襄陽，與荊州的主力在襄陽交戰。
曹操雖在兵力上佔據優勢，但襄陽所駐紮的全是荊州精兵，猛將如雲，因此曹操攻打荊州異常吃力。
雙方都損兵折將，其慘烈程度，不亞於官渡之戰。
曹操調兵遣將，卻始終無法攻破襄陽，賈詡建議曹操以霹靂車攻城，曹操採納其計，霹靂車投巨石落入襄陽城中，城中頓時哀聲遍野。
諸葛亮不甘示弱，造連弩，能十箭齊發，致使曹軍死傷無數。
雙方僵持不下，一月之中，曹軍每日攻城，城下屍體堆積如山，曹軍與襄陽守軍皆死傷無數。
曹操令人傳話，若襄陽死守不降，待城破之日，必將屠城三日。
於是襄陽城內，人心惶惶，眾將意見分歧極大。
諸葛亮謂劉備道：“主公，劉琦公子在軍中威望甚淺，將士不甘心為其效死命，今軍心不穩，望主公早作打算。”
劉備道：“備受劉景升大恩，怎能臨陣脫逃？”
諸葛亮又道：“主公是荊州最後所望，若是死於此處，只怕荊州再難迴天。”
諸葛亮苦勸，劉備這才無奈收拾自己部眾，連夜撤離，劉備走後，張允、韓玄率眾開城投降，曹操得以進駐襄陽。
文聘不肯降曹，曹操親往拜見，文聘感曹操誠意，乃降。
劉備保住有生力量，再加上黃忠、魏延等將主動來投，襄陽之戰，得失相抵。
劉備率眾敗逃至荊州，劉琦親往接見，劉琦知襄陽已歸曹操，連連搖頭，忙集中最後兵力於南郡，與曹操殊死一搏。
九月，曹操攻南郡。
劉琦開倉放糧，軍民奮力抗曹，曹軍遇難以想象之抵抗。
劉備、劉琦已無退路，南郡守得固若金湯，曹軍連日攻城，皆無功而返。
曹操大怒，下令三軍，誰若率先攻入南郡，便可封侯，又傳令，南郡城破之時，屠城三日，軍士們可任意在城中搶掠。
曹軍大振，攻城之勢愈加猛烈。
南郡守軍也不甘示弱，奮力抵抗，雙方軍力折損無數，南郡城內城外，到處都是屍體，而雙方均無從收拾，以至於屍體腐爛，臭味瀰漫。
兩軍比消耗，南郡守軍斷然耗不過曹軍，隨著戰事日久，南郡守軍漸漸不支。
曹操手下諸將勇猛無比，軍力源源不斷，諸葛亮縱有奇計，也力不從心。
劉琦、劉備見大勢已去，迫不得已棄城而逃。
曹操入南郡，下令屠城，三日之後，才重新整軍。
襄陽、南郡之戰，曹操雖得了兩座重要城池，但卻付出了慘痛的代價，軍隊死傷過十萬，且將士力竭，再難持續。
於是曹操下令三軍在南郡休整。
劉琦、劉備逃至江夏，才穩定下來，所率部眾不足一萬。
若曹操再興兵來犯，將無以抵擋，諸葛亮建議劉琦向東吳求救，但由於楊林的關係，劉琦對東吳心有餘悸，於是猶豫不決。
後經眾人苦苦建議，劉琦才派使者前往，使者是劉琦親信之人，但使者前往柴桑，卻無功而返。
使者帶話過來，說劉琦並不誠心，為表誠意，要將黃祖的首級送來。
劉琦大怒，黃祖是劉表舊部，鎮守江夏，從無二