也就是說，儘管魯肅繼承了周瑜的職務，但在這一階段，經過他的同意，實際上是由呂蒙掌握了江東的主要軍事大權，並且外部戰爭事務也幾乎全由呂蒙主導。
在建安十八年的濡須口之戰中，甘寧的百騎劫營策略就是出自呂蒙之手。
在呂蒙的指揮下，江東軍隊在長江沿岸與曹軍僵持了一個半月。
曹操撤軍後，呂蒙乘機奪取了廬江，斬殺了守將朱光。
不過，由於張遼的及時增援，呂蒙最終只能選擇撤退。
到了建安二十年，孫權意圖展示自己領兵的能力，決定親自率軍攻打合淝。
儘管魯肅多次勸阻，並建議讓呂蒙負責此事，固執的孫權還是堅持親征，甚至發誓不攻破合淝絕不退兵。
出於對局勢的擔憂，魯肅只好安排呂蒙跟隨時刻提醒他謹慎行事。
但孫權顯然不願意被呂蒙的光芒掩蓋。
在考慮再三後，他決定把呂蒙和一萬名士兵部署到遠離主陣地的位置，以保證這場戰鬥的勝利全部歸於他自己名下。
萬事俱備後，孫權開始了進攻合淝的行動。
然而事與願違，滿懷壯志的孫權在逍遙津慘敗給張遼，如果不是陳武、淩統、甘寧等人拼死救援，他幾乎喪命。
由於遠距離的原因，呂蒙的部隊直到決戰最後才得以支援。
即便如此，在士氣潰散的局面下，呂蒙也無法挽回江東軍全面潰敗的命運。
在這場由孫權領導的合淝之戰中，江東遭受了一場不可避免的大敗，陳武戰死，甘寧重創並於兩個月後病逝，而年輕的淩統也在兩年後因戰爭留下的傷痛逝世。
對此，呂蒙深感自責，卻無力迴天，只能將愧疚深藏心中。
因為合淝之戰的失敗，江東計程車氣大挫，再也不敢輕易向北進攻曹軍，而是轉頭髮展南部地區。
此時，劉備取代了劉璋，成為了益州的新主宰。