之戰中奮勇抵抗張遼軍追襲，並於濡須數御魏軍，以功除左護軍、虎威將軍。魯肅去世後，代守陸口，設計襲取荊州，擊敗蜀漢名將關羽，使東吳國土面積大增，拜南郡太守，封孱陵侯，受勳殊隆。然而建安二十四年，發生瘟疫，呂蒙不幸感染而亡，也有的說呂蒙年輕時在戰場上吃苦受累，導致積勞成疾而亡，想念四十二歲。
對於呂蒙的功績，在吳國可謂是非常顯赫，江陵一戰，呂蒙立功至巨，孫權任命他為南郡太守，封孱陵侯，賜錢一億，黃金五百斤。呂蒙推辭再三，不肯接受金錢，孫權不許。封爵還未頒佈，呂蒙疾病發作。孫權時在公安，就把呂蒙接來安置在內殿，千方百計診治護理，並且下令，在國內招募醫者，有能治好呂蒙病的人，賞賜千金，由此可見，呂蒙在孫權心中的地位。
孫權盡心為呂蒙治療，每當醫者給呂蒙針灸，孫權就為之難過。孫權想多看看呂蒙，又怕他太過勞碌，於是命人鑿通牆壁暗中觀看。如發現呂蒙吃下點東西，孫權就高興，對手下人有說有笑；如發現呂蒙不進飲食，孫權就長吁短嘆，夜不能寐。呂蒙病情略有好轉，孫權就下達赦令，讓群臣都來慶賀。後來，呂蒙病情加重，孫權親自到床前探視，命道士為他祈禱，想保全他的性命。但呂蒙終於在內殿中去世，死時四十二歲。孫權悲痛萬分，縮食減眠以示哀悼。
呂蒙生前，所得的金銀財寶和各種賞賜都交到