：“此人不除，朕連覺都睡不好！”接著又傳來梁州刺史周訪病亡的訊息。王敦最怕的就是這個人，元帝聽說周訪死了，更加擔心王敦了。
湘州刺史甘卓被調到梁州刺史接替周訪，湘州刺史的位子就空下了。晉元帝正在想派誰去上任呢，王敦又摻和進來了，一定要讓他的心腹沈充為湘州刺史。晉元帝一想，王敦是江州牧，又兼任著荊州刺史，湘州再讓王敦的心腹抓在手中，東晉總共只有八個州，梁州、交州和廣州是地廣人稀，偏遠窮壤之地，戰略位置也不很重要。剩下的五個比較不錯的州，王敦伸手就要三個。特別是湘州，處在建康的上游地段，又控制著荊、交、廣三州來京的要道，本身也山川險固，易守難攻。這樣的地方，王敦跟我搶著要，什麼居心？
於是晉元帝司馬睿便讓叔父司馬承去做湘州刺史。司馬承說：“我去可以，但不能讓我和王敦打仗。因為湘州剛經過大亂，百業蕭條，人民稀少，農耕不舉。等我在湘州恢復三年以後，您才能動兵。”
晉元帝滿口答應，又按照劉隗的計策，以尚書僕射戴淵為徵西大將軍，都督司、兗、豫、並、雍、冀六州諸軍事，鎮守合肥；以劉隗為鎮北大將軍，都督青、徐、幽、平四州諸軍事，鎮守淮陰。名義是備軍北征，實際上是為防王敦準備軍隊。
司馬承去湘州上任，路過武昌，王敦請他吃飯，席間說道：“就憑你，能治理得了湘州麼？”
司馬承微微一笑：“鉛刀雖鈍，豈無一割之用？”鉛刀因為發軟，所以只能割一下，然後就變鈍不能用了，但就是這一下也足夠了。這是一句自謙的話，出自東漢時期收納西域的名將班超之口。司馬承引用班超的話，語雖謙卑，其實充滿傲氣。
王敦聽罷大笑，把司馬承送到船上，回去和錢鳳道：“譙王不知道害怕，偏要學班超的豪言壯語，可見是個志大才空之人。”於是聽憑司馬承赴任，並不阻攔。
不久，祖逖病亡，晉元帝以其弟祖約為平西將軍、豫州刺史，繼續率領軍隊進行北伐事業。王敦知道這件事後很是高興，對錢鳳道：“在晉朝中我所忌憚的人，南有周訪，北有祖逖。現在兩個人都病死了，我還有什麼好怕的。”於是以劉隗和刁協為奸臣，自己要清君側的理由發兵，水陸並進，進攻建康。這一年為永昌元年（322）正月。
晉元帝也不甘示弱，當即下詔道：是可忍，孰不可忍？朕當親統六軍以誅大逆，有殺王敦者，封五千戶侯！
當即派人召戴淵和劉隗回來統兵。劉隗回到京城後，馬上勸晉元帝殺掉王導以及所有在京的琅琊王氏。晉元帝對王導還是有感情的，畢竟王導不像他的從兄王敦那樣張狂，對晉元帝也十分恭謹。再加上王導確實為晉元帝立足江東立下大功，晉元帝不忍殺他，猶豫不決。
這時有人已經把劉隗勸帝殺盡京中琅琊王氏的訊息告訴了王導，王導一聽嚇得冷汗直出。他立刻把堂弟王邃、王廙、王侃、王舒、王彬等宗族二十餘人都聚到一塊兒，一大早就來到宮外一齊跪下待罪。正巧尚書左僕射周入朝，王導朝他悲哀地喊道：“伯仁啊，我以宗族百口託付給您，希望您能救我們的性命啊！”
周裝作沒有聽見，看也不看王導，徑直走入宮中，見了元帝道：“王導是個忠臣，為了您的江山社稷盡心竭力，幫您立下大業。您要是殺了他，對不住往日王導對晉國之恩啊！而且，如果王導與王敦暗中有勾結的話，他怎麼能留在京城中等著您來殺他呢？請皇上三思！”元帝一想也對，對周的話深有感悟，很是佩服，遂留週一塊兒吃午飯，席間當然少不了喝酒，周直喝得大醉才走出宮來。
王導見了周，跟在後面大喊周的字：“伯仁，伯仁！”周只管醉醺醺地向前走，理都不理王導。王導因此認為周也是建議殺己的大臣之一，遂對周有了怨恨。
這日下午，晉元帝下詔命赦免王導等在京的所有琅琊王氏，並召王匯入朝。王導上殿哭著叩頭道：“要說逆臣賊子，哪兒一代也有。可是卻不幸今日竟出在我們這一族！真是慚愧啊。”晉元帝好言安慰，並以王導為前鋒大都督，統率京中諸軍，又命劉隗駐守金城（今江蘇句容北），徵虜將軍周札駐守石頭城（今南京西面的清涼山，為南京重要門戶）。
王敦帶兵來到石頭城，周札原是齊王司馬冏手下的參軍，後來投了東晉，對東晉皇帝談不上什麼忠心，所以見王敦兵臨城下，二話不說，立刻開門投降。元帝聽說石頭城已降，急忙命劉隗、戴淵反攻石頭城。劉隗和戴淵連戰連敗，只好退兵。王敦帶兵追趕，王導、周、刁協、虞潭分別帶兵救援，都讓王敦打