、帶方諸郡，通化仍屬玄菟郡。
永嘉之亂後，北方先後出現少數民族割據的地方政權，通化曾為前燕、後燕之地域。座落柳河縣境內的羅通山城，據考古專家依據出土文物推測，大約於此時期建築。東晉之後，高句麗臣屬中原各王朝。集安禹山墓區3319號墓出土的一批文物是這一時期的例證。
公元425年（北魏始光四年），高句麗遷都平壤。此時居住在長白山北部的肅慎族逐漸強大，建立勿吉國。通化地區北部為勿吉屬地，南部為高句麗屬地。隋朝，通化隸屬關係不變。
唐朝，公元644年（貞觀十八年），太宗以討弒逆、拯漢民、復舊疆、防後憂為由，詔諭天下伐高句麗。公元668年，總章元年滅高句麗政權。唐於遼東故地及高句麗舊壤設安東都護府，通化為河北道安東都護府哥勿州都督府管轄。
公元698年，粟末靺鞨首領大祚榮建立震國。公元713年，光天二年，唐冊封大祚榮為渤海郡王，自此更名為渤海國。通化屬渤海國西京鴨綠府正州，正州治所即今通化市境內。通化縣四棚鄉三棚村出土的渤海時期金缽是這一時期的例證。
公元926年，契丹滅渤海，更名東丹國，通化屬之。公元1017年，遼開泰六年，通化為東京道遼陽府正州所轄。公元1115年，遼收國元年，為牽制金兵南下，遼以六萬軍來攻照散城（今梅河口市山城鎮一帶），金將阿徒罕星夜弛援，夜渡益褪水大破遼軍，乘勝攻佔遼陽。為紀念這次大捷，在今梅河口市小楊鄉慶雲北山一塊巨石上，鐫刻了“大金太祖大破遼國於節山息馬立石”的摩崖碑，即今梅河口市小楊鄉的慶雲女真摩崖石刻。
金時，金太祖滅遼，通化屬金之東京路婆速府管轄。
公元1234年，蒙古軍陷金，東北全境為之管轄。通化屬瀋陽路。
公元1261年，元中統二年於遼東設“總管高麗、女真、漢軍萬戶府”通化屬之。通化縣大都嶺鎮出土了元朝左衛阿速親軍千戶所印。
公元1287年，元至元二十四年，置遼陽行省，通化屬遼陽行省遼陽路婆娑府。
公元1377年朱元璋推翻元朝統治，洪武十年設立遼東指揮使司。公元1409年，明永樂七年，又增設奴爾幹都司，下設衛、所，此時女真人不斷南徒，通化為女真人主要集居地區，通化屬奴爾幹都司建州衛。
公元1616年，明萬曆四十四年，建州衛都僉事努爾哈赤稱汗，建立金（後金）政權，以赫圖阿拉（今遼寧省新賓縣老城）為都，通化地區為清王朝入關前的重要基地。
公元1646年，清定都北京，在東北前後設定盛京、吉林、黑龍江將軍，統帥官兵分地管轄，鎮守邊陲。公元1657年，置奉天府，通化為奉天府管轄。
通化市於光緒三年（1877年）設治，始稱“通化”。
1908年析置臨江縣、長白縣、輯安縣、柳河縣，1913年劃歸奉天東邊道，1931年為偽通化省省會，1937年屬通化省，1942年析通化縣通化街置通化市，屬通化省。
1945年為偽滿洲國首都。
1945年至1954年為安東省省會1954年設通化專區，專署駐通化市。原遼東省所屬通化（駐通化市）、柳河、海龍、輝南（駐朝陽鎮）、靖宇、撫松、長白、臨江、輯安等9縣劃歸通化專區。
1948年市、縣分治，屬安東省，
1949年屬遼東省。
1956年原由省直轄的東豐縣劃歸通化專區。轄10縣。1958年原由省直轄的通化市劃歸通化專署領導。將東豐縣劃歸四平專區。撤銷長白縣，設立長白朝鮮族自治縣。海龍縣遷駐梅河口鎮。通化專區轄1市、8縣、1自治縣。
1960年撤銷通化縣，併入通化市；撤銷臨江縣，改設渾江市（駐八道江鎮）。通化專區轄2市、6縣、1自治縣。
1962年恢復通化縣（駐通化市）。通化專區轄2市、7縣、1自治縣。
1965年輯安縣改名為集安縣（駐集安鎮）。
1970年通化專區改稱通化地區，地區駐通化市。轄通化、渾江（駐八道江鎮）2市及通化（駐通化市）、撫松、柳河、海龍（駐梅河口鎮）、輝南（駐朝陽鎮）、集安、靖宇等7縣和長白朝鮮族自治縣。
1971年通化縣遷駐快大茂鎮。通化地區轄2市、7縣、1自治縣。
1985年，撤銷通化地區，實行市管縣體制。通化市升格為地級市