任侍御史、治書御史、尚書。又出任巴郡太守，被留為侍中。後拜左中郎將。
蔡邕精通音律，才華橫溢，師事著名學者胡廣。蔡邕除通經史，善辭賦等文學外，書法精於篆、隸。尤以隸書造詣最深，名望最高，有“蔡邕書骨氣洞達，爽爽有神力”的評價。創“飛白”書體，蔡邕的六世祖蔡勳，喜好黃老之術，漢平帝時曾任郿縣令。父親蔡稜，也有清白的操行，死後稱貞定公。
蔡邕對長輩非常孝順，他的母親曾經臥病三年，蔡邕不論盛夏嚴冬、氣候變化，都沒有解過衣帶，七十天沒有睡過覺。母親去世後，就在墓旁蓋一間房子住下守著，一動一靜，都遵守禮制。一隻兔子很馴順地在他的住宅旁邊跳躍，又有木生連理枝，遠近的人都覺得奇怪。前來觀看的人很多。他與叔父、叔伯兄弟**，三代沒有分家，鄉里的人都稱讚他品行好。
蔡邕少年時即博學多聞，師從太傅胡廣。喜歡文學、數術、天文。還擅長音樂。漢桓帝時。中常侍徐璜、左悺等五侯，擅權不法。聽說蔡邕的琴鼓得好，於是告訴桓帝，命令陳留太守督促他啟程。蔡邕不得已，走到偃師。假稱生病，返回家中。
蔡邕在家裡無所事事，品玩古董，不與時人來往。受東方朔《客難》及揚雄、班固、崔駰設疑自通的啟發，於是汲取百家之言，肯定其中正確的而糾正不對的，創作了《釋誨》來警惕和自勉。
公元170年（建寧三年）。蔡邕被司徒橋玄徵召為掾屬，受到橋玄的厚待。出任河平縣長，又被召拜為郎中，在東觀校書。升任議郎。
當初，朝廷認為州郡會相互勾結結夥營私，於是下令互為婚姻的家庭和兩州人士，不得互相擔任監察官吏。後來又有三互法，規定互為婚姻家庭和兩州人士不得互動為官，禁忌更加嚴密。選用官吏，非常不容易。天下十三州，有十一州的人都不能擔任幽、冀兩州的官職，致使二州的官職缺職很久都無人接任。蔡邕上疏建議靈帝廢除近禁，不要拘於時間與三互法，只要合適的就可以任用。但靈帝沒有理會。
靈帝喜愛辭賦，又創作了《皇羲篇》，因此許多人是因為會作文章才得到任用。侍中祭酒樂松、賈護，引來很多無操行趨炎附勢的人，都在鴻都門學任職，喜歡講一些地方風俗、鄉里小事，靈帝非常高興，不按常理來提拔他們。而幾十個市井小民，謊稱自己是宣陵孝子，都被授予郎中、太子舍人的官職。當時常有雷霆疾風，傷樹拔木，地震、冰雹、蝗蟲為害。而鮮卑又侵犯邊境，百姓為勞役賦稅所苦。
公元177年（熹平六年），靈帝下詔自責，並下令群臣各自陳說可行的治理國家大事的措施。蔡邕上密奏陳說應該施行的七件事：
明堂月令。天子按立春、立夏、立秋、立冬及季夏之節，居明堂迎祭五帝於郊。為了導引神氣，求福豐收。清廟祭祀，孝敬祖先，養老設教，告訴人守禮化俗，這些都是帝王的大業，祖宗恪守奉行的。而有關部門常因藩國有喪，宮內生育，以及吏卒病死，經常發生禁忌，缺而不行。只看到南郊齋戒祭祀，沒有廢缺，至於它祀，每有不同的說法，難道南郊卑而它祀尊貴嗎？孝元皇帝的詔令說：‘禮儀所敬，莫重於祭祀，所以全心全意親自奉行，是為了表達其肅敬之情。’
而孝章皇帝元和年間的舊事，再次申明議修群祀，以祈豐年，前後詔書，用心誠懇。而如今以來，更換太史，忘了禮敬的大事，聽任禁忌的書流行，拘信小故，虧廢大典。按《禮》，妻妾生子，齋戒，不入側室之門，沒有廢掉祭祀的規定。至於說宮中有死喪的發生，三月不祭，是說普通百姓只有幾間房子，不少人住在一起，不便舉行祭祀。難道說宮廷廣大，臣妾眾多也可以不祭祀嗎？從如今起，齋戒祭祀的制度，應該按照以前典章執行，才可以說對災異的發生，作出了回答。
臣聽說國家即將興盛，常常聽到好的建議。往內就可以知道自己的治理情況，往外也可以瞭解百姓的情緒。所以先帝雖然聰明聖哲，還是廣泛徵求意見，詢問政治之所以得及其之所以失的原因。又因發生災異，尋訪那些隱居不仕的高士，重視賢良、方正、敦樸、有道的察舉。直言敢諫，不絕於朝廷。陛下主政以來，連年發生災異，沒有聽說下詔徵召賢能，真正應當遵循過去一些好的措施，讓忠心耿耿的大臣發揮敢想敢說的精神，讓《易傳》所說‘政悖德隱’的話不得流行。
訪求賢能的方法，不只一種。有的人因道德修養好而著名，有的人因直言敢諫而被人稱道。如今，朝廷裡面的人，沒有因忠信受到賞賜的，反而常常因誹謗誣衊而被殺害。因此群臣閉口，不敢