孝文且崩時，誡太子曰：“即有緩急，周亞夫真可任將兵。”文帝崩，拜亞夫為車騎將軍。
孝景三年，吳楚反。亞夫以中尉為太尉，東擊吳楚。因自請上曰：“楚兵剽輕，難與爭鋒。原以梁委之，絕其糧道，乃可制。”上許之。
太尉既會兵滎陽，吳方攻梁，梁急，請救。太尉引兵東北走昌邑，深壁而守。梁日使使請太尉，太尉守便宜，不肯往。樑上書言景帝，景帝使使詔救梁。太尉不奉詔，堅壁不出，而使輕騎兵弓高侯等絕吳楚兵後食道。吳兵乏糧，飢，數欲挑戰，終不出。夜，軍中驚，內相攻擊擾亂，至於太尉帳下。太尉終臥不起。頃之，復定。後吳奔壁東南陬，太尉使備西北。已而其精兵果奔西北，不得入。吳兵既餓，乃引而去。太尉出精兵追擊，大破之。吳王濞棄其軍，而與壯士數千人亡走，保於江南丹徒。漢兵因乘勝，遂盡虜之，降其兵，購吳王千金。月餘，越人斬吳王頭以告。凡相攻守三月，而吳楚破平。於是諸將乃以太尉計謀為是。由此梁孝王與太尉有卻。
歸，復置太尉官。五歲，遷為丞相，景帝甚重之。景帝廢慄太子，丞相固爭之，不得。景帝由此疏之。而梁孝王每朝，常與太后言條